Роль простагландина D2 в облысении по мужскому типу
25 сентября 2012
Роль простагландина D2 в облысении по мужскому типу
- 5101
- 0
- 4
-
Автор
-
Редакторы
Пользуясь тем фактом, что наиболее частая форма облысения — андрогенетическая алопеция — связана с повышенным фоном «главного» мужского полового гормона тестостерона, мужчины часто лысину преподносят как статусный признак, не скрывая или даже подчеркивая ее. Механизм такого облысения оставался не ясен до тех пор, пока американские дерматологи не сравнили лысые участки скальпа с теми, которые еще не успели лишиться своего украшения. Молекулярная диагностика показала, что в лысине повышена активность фермента простагландин-D2-синтазы и уровень самого простагландина D2 вместе с некоторыми его производными. Исследователи продемонстрировали, что это вещество ингибирует рост волос, воздействуя на рецептор GPR44. Это открытие позволит лечить облысение, воздействуя на данный молекулярный путь передачи сигнала.
Статистика говорит нам, что к 70 годам до 80% мужчин европеоидной расы сталкиваются с облысением по мужскому типу, или с андрогенетической алопецией. Древнегреческий мужской корень ανδρεια встречается здесь неспроста, потому что такой тип облысения связан с повышенным фоном тестостерона — мужского полового гормона. Что, впрочем, не избавляет от андрогенетической алопеции женщин, у которых эта напасть проявляется хоть и не столь часто и отчетливо, но доставляет гораздо больше расстройств в эстетическом смысле.
Стандартные подходы лечения облысения включают использование финастерида — вещества, ингибирующего фермент, превращающий тестостерон в его более активную форму дигидротестостерон, — и банальную пересадку волос на лысину из места, где они еще растут в изобилии. Проблема в том, что эти меры не устраняют причины алопеции, а значит, являются временными и, в конечном счете, неэффективными.
Алопеция характерна тем, что крупные волосяные фолликулы, из которых растут длинные и толстые волосы, образующие прическу человека, мельчают и становятся способны произвести лишь тоненькие волоски, не придающие шевелюре особой эффектности. Есть еще один важный момент — меняется цикл роста волоса: длительность активной фазы (анагена) падает, а длительность фазы покоя, когда волос не растет (телогена), — увеличивается. В результате время, отведенное на рост волоса, сокращается с примерно нескольких лет (в норме) до недель или даже дней (при облысении). Гистологические исследования показывают, что, хотя число стволовых клеток, из которых развиваются волосяные фолликулы, остается неизменным, число активных предшественников сильно сокращается . Это обозначает, что в лысеющем скальпе либо отсутствует какой-то необходимый активатор процесса роста волос, либо же присутствует вещество, активно ингибирующее этот рост.
«Биомолекула» уже рассказывала о тонкостях межклеточных взаимодействий, определяющих нормальный рост волос: «Новые подробности из жизни волосяного фолликула» [1].
Дерматологи из США применили современные молекулярные методы, чтобы идентифицировать различия в лысеющем и пока еще «держащемся» скальпе одних и тех же людей [2]. Для этого они изучали дифференциальную экспрессию (активность) генов и обнаружили, что в коже лысины активность гена, кодирующего фермент простагландин-D2-синтазу, выше, чем в «нормальном» скальпе, а равно выше и концентрация самого этого фермента, а, следовательно, и простагландина D2 (ПГ-D2).
Строго говоря, используемая для этого эксперимента технология микрочипов выявила различия в активности не одного, а целых 250 генов: например, в «волосатой» коже увеличена активность генов, кодирующих кератины (основные структурные белки волос), а в лысой — почему-то генов гемоглобинов (рис. 1). Из сводки по функциям этих 250 генов (Gene Ontology) следует, что в нормальном скальпе активнее работают гены, отвечающие за морфогенез и развитие тканей и органов, а в лысом — гены иммунного ответа.
Одновременно с увеличением концентрации ПГ-D2 росла и концентрация простагландина 15-dPGJ2, что не удивительно, учитывая, что второй образуется из первого естественным путем. Интереснее другое: уровень простагландина E2 (синтезируемого своим ферментом) снижался в той же мере, в какой рос уровень ПГ-D2. Подобный антагонизм известен среди простагландинов, и можно даже высказать предположение, что в случае роста волос важен именно баланс ПГ-D2/E2, а не концентрация каждого из них по отдельности. Кстати, это позволяет объяснить также, почему аспирин, неселективно ингибирующий биосинтез простагландинов, не оказывает влияния на рост волос: снижая их общий уровень, он не меняет баланса.
Дело о лысых мышах
Чтобы более детально исследовать роль ПГ-D2 в цикле роста волоса, ученые проводили эксперименты на депилированных мышах. Такая экзотическая постановка эксперимента объясняется тем, что процедура депиляции позволяет «сбросить» цикл роста для всех волосяных фолликулов «в ноль» и наблюдать за процессом роста волос уже синхронно, когда в каждом фолликуле происходит примерно одно и то же. Обрив мышей наголо, исследователи в течение нескольких десятков последующих дней, пока волосы отрастали, контролировали содержание в коже мышей матричной РНК простагландинсинтазы, содержание самого этого белка и уровень ПГ-D2 (а также ряд других маркеров). Удалось установить, что синтез мРНК (а значит, активность гена) простагландинсинтазы стремительно поднимался в самом конце анагена (фазы активного роста волоса), а начало телогена (периода покоя) отмечалось уже достаточным количеством фермента и простагландина D2. Получается, ПГ-D2 предвещает старение и деградацию волосяного фолликула. Таким образом регулируется нормальный цикл роста волоса.
Но бритыми мышами дело не ограничилось — работа пошла на мутантной линии грызунов K14-Ptgs2, применяющейся в основном в раковых исследованиях и интересной в данном случае тем, что активность фермента циклооксигеназы-2 в них повышена, а значит и общий уровень простагландинов тоже (см. схему на рис. 1, справа внизу). И действительно: содержание ПГ-D2 у таких мышей в коже было повышено, и они... лысели, что прекрасно заметно при сравнении с нормальными мышами (рис. 2).
Рецептор простагландина
Исследователи напрямую проиллюстрировали, что ПГ-D2 и его производное 15-dPGJ2 ингибируют рост волос, втирая эти вещества в кожу и измеряя динамику роста. Аналогичные эксперименты были проведены и на культуре кожи, перенесенной в чашку Петри. Но и этого мало.
Чтобы точно установить молекулярный путь, по которому организм воспринимает «сигнал лысеть», передаваемый этими простагландинами, дерматологи использовали трансгенную линию мышей, лишенных с помощью технологии генетического нокаута [3] гена рецептора GPR44 (DP-2), одного из двух, в принципе реагирующих на простагландины. У таких животных в эксперименте с местным применением ПГ-D2 рост волос не замедлялся, из чего было сделано заключение, что это именно G-белоксопряженный рецептор GPR44 участвует в развитии алопеции и, значит, может стать мишенью лечения облысения.
Шампунь для жирных волос
Исследование, проведенное американскими дерматологами, сделало молекулярную картину облысения более ясной. В частности, тот факт, что ген, кодирующий фермент, превращающий арахидоновую кислоту в простагландины, регулируется тестостероном, позволяет выстроить следующую цепочку: тестостерон → простагландин-синтаза → простагландины D2 и/или 15-dPGJ2 → замедление роста волос, деградация фолликулов и облысение.
Ясен и путь, через который простагландины оказывают свое действие: это рецептор GPR44. А значит, теперь можно говорить и о новом типе лечения: антагонисты этого рецептора, некоторые из которых уже проходят клинические испытания, могут использоваться для замедления облысения и даже, возможно, чтобы обратить этот процесс вспять.
И тогда для лысых вновь станет актуален вопрос выбора парикмахера и покупки шампуня для жирных, нормальных, сухих, окрашенных (нужное подчеркнуть) волос.
Первоначально статья была опубликована в «Косметике и медицине» [4].
Литература
- Новые подробности из жизни волосяного фолликула;
- L. A. Garza, Y. Liu, Z. Yang, B. Alagesan, J. A. Lawson, et. al.. (2012). Prostaglandin D2 Inhibits Hair Growth and Is Elevated in Bald Scalp of Men with Androgenetic Alopecia. Science Translational Medicine. 4, 126ra34-126ra34;
- Нобелевскую премию по физиологии или медицине вручили за технологию нокаутирования мышей;
- Чугунов А.О. (2012). Простагландин D2 и его роль в развитии андрогенетической алопеции. «Косметика и медицина». 3, 36–39.