биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

[3 ноября, 2012 г.]

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Прионные заболевания — феномен, открытый в двадцатом веке, и в нем же начавший играть большую роль: увеличение продолжительности жизни в развитых странах привело к тому, что все больше людей стало доживать до «своего Альцгеймера» или «своего Паркинсона». Природа нейродегенеративных заболеваний продолжает оставаться туманной, и ученые пока исследуют только отдельные их аспекты — например, причину развития именно в старческом возрасте или способность передаваться от одних видов живых существ другим.

Обратите внимание!

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст» в номинации «Лучшее новостное сообщение».


Спонсор конкурса — дальновидная компания Life Technologies.

Всё началось с того, что в 20 веке учёные заинтересовались природой необычных заболеваний человека и животных: куру, Крейтцфельда-Якоба, скрэпи. Заметное сходство патологии этих болезней дало основание для гипотезы об их инфекционности, что впоследствии было экспериментально подтверждено. Тогда возник вопрос о возбудителе данных заболеваний. Прежде чем был найден ответ, были выявлены необычайные свойства возбудителей: они не размножаются на искусственных питательных средах, устойчивы к высокой температуре, формальдегиду, различным видам излучений, действию нуклеаз. Очистка инфекционного материала и его изучение позволило провозгласить о том, что «во всём виноват» белок, который 30 лет назад получил название прион (от англ. pr[otenacious infect]ion — белковая инфекция).

Так, известные американские учёные — вирусолог и врач Д.К. Гайдушек, раскрывший инфекционную природу прионных болезней, в 1976 г. и биохимик С.Б. Прузинер, который определил прионы и разработал прионную теорию, в 1997 г., — были удостоены Нобелевских премий. Их работы стали импульсом для последующих исследований, благодаря которым были изучены новые виды прионных инфекций. Но, даже несмотря на неугасающий интерес к «прионной теме», образование прионов до сегодняшнего дня остаётся загадкой.

Рисунок 1. Метафора нейродегенеративного поражения мозга — это губка, в которую превращается нервная ткань в результате массовой гибели нейронов.

Биологическая сущность прионов

Молекула приона не является чем-то экзотическим: в «нормальной» форме она имеется на поверхности нервных у каждого из нас. При этом мы отлично себя чувствуем, и наши нервные клетки живы и здоровы. Однако это всё до тех пор, пока наш нормальный белок не «переродится» в аномальную форму. А если это случится, то приведёт к ужасающим последствиям: инфекционная форма прионов имеет свойство «склеиваться» с другими молекулами и, мало того, «конвертировать» их в эту же самую форму, вызывая «молекулярную эпидемию». В результате этой полимеризации на нервной клетке появляются токсичные белковые бляшки*, и она погибает [1]. На месте погибшей клетки образуется пустота — вакуоль, заполненная жидкостью. С течением времени будет исчезать один нейрон за другим, а в мозге — образовываться всё больше «дыр», пока, наконец, мозг не превратится в губку (рисунок 1), за чем неминуемо последует смерть.

* — Существует упрощенное представление, что полимеризованные прионные фибриллы «протыкают» нейрон, что вызывает его гибель. На самом деле это не совсем так: предшествующие фибриллярной стадии сферические агрегаты прионов также обладают токсичностью (по крайней мере, для болезни Альцгеймера): «Альцгеймеровский нейротоксин: ядовиты не только фибриллы». — Ред.

Но как может нормальный природный белок (обозначается PrPC) вдруг стать патологическим (PrPSc; Sc — от слова «scrapie»)? Что должно произойти? Как и в случае «обычной» инфекции, для такой трансформации необходима встреча с молекулой инфекционного приона. Существуют два пути передачи этой молекулы: наследственный (за счёт мутаций в гене, кодирующего белок) и инфекционный. То есть внедрение приона может произойти неожиданно — например, при употреблении в пищу недостаточно хорошо прожаренного или сваренного мяса (в котором должна присутствовать форма PrPSc), при переливании крови, при трансплантации органов и тканей, при введении гормонов гипофиза животного происхождения.

И тогда происходит удивительное событие: нормальные молекулы белка, контактируя с патологическими, сами превращаются в них, изменяя свою пространственную структуру (механизм трансформации остаётся загадкой и по сей день) [1]. Таким образом прион, как самый настоящий инфекционный агент, заражает нормальные молекулы, запуская цепную реакцию, разрушительную для клетки.

Некоторые сведения о прионах

Исследователи отмечают:

  • Прионный белок включает 254 аминокислотных остатка и «весит» 33–35 килодальтон [2];
  • Ген, кодирующий белок PrP, найден у человека, млекопитающих и птиц [1];
  • Для полного уничтожения прионного белка нужна температура не менее 1000 градусов [1]!
  • Возможно, прионы принимают участие в межклеточном узнавании и клеточной активации [3];
  • Не исключено, что функцией прионов является подавление возрастных процессов [3];
  • При развитии клинических проявлений прионных заболеваний нет ни признаков воспаления, ни изменений в крови;
  • Предполагается, что прионы участвуют в развитии шизофрении и миопатии;
  • Механизм действия прионов и их превращения из нормальной формы в патологическую остаётся неясным.

Условия возникновения заболеваний

Условия возникновения прионовых болезней уникальны. Они могут формироваться по трём сценариям: как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем варианте главную роль играет генетическая предрасположенность [2].

Знаменитый исследователь прионов Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner) выделяет две поразительные особенности, присущие таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Альцгеймера* и болезнь Паркинсона. Первая заключается в том, что более 80% случаев заболевания — спорадические (то есть, случайные, возникающие «сами собой»). Вторая: несмотря на то, что большое количество мутантных белков, специфичных к определённой болезни, экспрессируется в процессе зародышевого развития, формы наследования этих нейродегенеративных заболеваний проявляются позже. Это предполагает, что некоторые процессы происходят во время старения, которое «дает волю» болезнетворным белкам [5]. Более 20 лет назад автор утверждал, что данный процесс включает случайный рефолдинг (пересворачивание) белка в неправильно свёрнутый, что соответствует переходу в инфекционное состояние — прион.

* — Интересные факты насчет болезни Альцгеймера: ее вероятность может повышаться вследствие хронического недосыпания («Новый шаг к пониманию болезни Альцгеймера: возможно, недосыпание является одним из факторов риска»), а сам альцгеймеровский нейропептид (β-амилоид Aβ) может быть частью системы врожденного иммунитета («Возможно, β-амилоид болезни Альцгеймера — часть врождённого иммунитета»). — Ред.

В последнее десятилетие интерес к этой теме возобновился в связи с возможностью развития диагностики и эффективной терапии [5]. Появилось множество различных объяснений для возрастных нейродегенеративных болезней, — например, окислительная модификация ДНК, липидов и/или белков; соматические мутации; измененный врождённый иммунитет; экзогенные токсины; несоответствия ДНК—РНК; нарушение работы шаперонов; отсутствие одного из аллелей гена [5]. Альтернативным комплексным разъяснением служит то, что различные группы белков могут формировать прионы. Несмотря на то, что небольшое количество прионов может быть удалено посредством путей белковой деградации, их чрезмерное накопление с течением времени позволяет прионам самостоятельно распространяться в организме (рис. 2), что приводит к нарушению деятельности центральной нервной системы [5].

Рисунок 2. Процессы нейродегенерации, вызванной прионами. Сверху: накопление «нормального» прионного белка повышает его вероятность перехода в токсичную конформацию, которая описывается бóльшим содержанием β-структуры. Прионы наиболее патогенны в форме олигомеров; после образования фибрилл токсичность снижается. В зависимости от того, о каком конкретно прионном белке идет речь, в патологическом состоянии он может образовывать бляшки, клубки или тельца включения. Возможные пути лекарственного вмешательства: (I) снижение концентрации «нормального» белка-предшественника; (II) ингибирование образования прионной формы; (III) уничтожение токсичных агрегатов. Снизу: Наследственная старческая нейродегенерация объясняется двумя событиями: наличием мутантной формы предшественника и образованием из него приона, готового к олиго- и полимеризации с образованием токсичных форм. Рисунок из [5].

Группы риска прионных заболеваний

Вот кого прионные заболевания могут настичь с наибольшей вероятностью:

  • Работники пищевой промышленности;
  • Ветеринары;
  • Патологоанатомы;
  • Хирурги;
  • Пациенты трансплантолога;
  • Каннибалы;
  • Лица, в семье которых были замечены синдромы Герстманна—Штрейслера—Шейнклера или фатальной инсомнии.

Лабораторная диагностика и лечение

Диагностика базируется на внутримозговом заражении мышат или хомяков, у которых медленно (до 150 дней) развивается соответствующее заболевание, если пациент был болен [2]. Часто проводится гистологическое исследование головного мозга погибших животных [2].

Рисунок 3. Способность приона хомяков Sc237 заражать и передаваться при введении в мозг или селезенку трансгенным мышам, имеющим прионный белок PrP овцы (tg338; белые мыши) или человека (tg7; серые мыши). Число заболевших/инъецированных мышей показано в скобках; ниже приведено среднее время жизни (в днях). Рисунок из [6].

К сожалению, до настоящего времени еще не разработаны эффективные методы лечения прионовых болезней, хотя попытки предотвратить конформационный переход нормального белка в аномальный производятся. Поэтому самым надёжным способом предупреждения развития инфекционных форм является профилактика [2].

Особенно актуальным становится решение «прионного вопроса» в связи с нарастающей угрозой возникновения эпидемии через инвазивные медицинские операции и даже при приёме лекарственных средств.

Перспективы

По-видимому, интерес к прионам не угаснет до тех пор, пока предположения на их счёт полностью не подтвердятся и не будут найдены эффективные способы лечения прионных заболеваний. В статье [6] говорится о необходимости современного исследования, которое требует тщательного рассмотрения чужеродных прионов в экстраневрональных тканях.

В качестве модельных объектов авторы использовали мышей: две линии, которые трансгенно экспрессировали овечий прионный белок, и одну линию, которая экспрессировала человеческий прионный белок (рис. 3). Задачей было сравнить эффективность межвидовой передачи инфекции посредством тканей мозга и селезёнки. Внутримозговое заражение чужеродным прионным белком выражалось в отсутствии или небольшом количестве инфекционного агента в мозгах этих мышей. Однако инфекционные чужеродные прионы обнаруживались в селезёнке на более ранних этапах заражения в сравнении с моментом, когда были использованы нейротропные прионы, тем самым определяя, что лимфатическая ткань может быть более пермиссивной к распространению чужеродных прионов по сравнению с мозгом.

Чем вызвана эта предпочтительная репликация прионов в лимфатических тканях, пока неизвестно. Однако полученные данные показывают, что человек может быть более чувствительным к чужеродным прионам, чем предполагалось ранее на основании присутствия прионов в мозгу, и по этой причине бессимптомный переносчик прионной болезни может быть не распознан. Это ещё раз подтверждает, что такая могущественная биомолекула как прион таит в себе немало загадок, раскрытие которых, возможно, поможет в понимании ряда неразрешимых проблем человечества...

Литература


  1. Абрамова З.И. Исследование белков и нуклеиновых кислот. — Казань: Казанский государственный университет, 2006. — 157 с.;
  2. Новиков Д.К., Генералов И.И., Данющенкова Н.М. Медицинская микробиология. — Витебск: ВГУ, 2010. — 597 с.;
  3. Прудникова С.В. Микробиология с основами вирусологии. — Красноярск: ИПК СФУ, 2008;
  4. Поздеев О.К., Покровский В.И. Медицинская микробиология. — М.: Гэотар-мед, 2001. — 765 с. — ISBN 5-9231-0048-7;
  5. Prusiner S.B. (2012). A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases. Science 336, 1511–1512;
  6. Béringue V. Herzog L., Jaumain E., Reine F., Sibille P., Le Dur A., Vilotte J.-L., Laude H. (2012). Facilitated Cross-Species Transmission of Prions in Extraneural Tissue. Science 335, 472–475.

См. также:


  1. Pola C. (2012). Prion escape to the spleen. Nat. Med. 18, 360;
  2. Кушниров В. (2012). 10 фактов о прионах и амилоидах. Троицкий Вариант;
  3. Борозняк Р.В. (2012). Геометрия белковых тел. Химия и Жизнь;
  4. Weissmann C. (2012). Mutation and selection of prions. PLoS Pathog. 8, e1002582.

Автор: Балахонова Вероника.

Число просмотров: 7423.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Владимир — 22 февраля, 2013 г. 18:05. (ссылка) (свернуть ветвь)

Очень интересен механизм передачи прионом своей "формы" нормальному белку! Свернутый, упакованный белок достаточно стабильное соединение, каким образом, за счет какой энергии происходит пересворачивание белка? Есть ли опытное подтверждение этому? Встречается ли в природе какие либо другие молекулы с аналогичным свойством? :)

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 28 февраля, 2013 г. 20:58. (ссылка) (свернуть ветвь)

Увы, механизм перехода в прионную форму пока не выяснен.
Существует ряд гипотез, среди которых видное место занимают гетеродимерная и полимеризационная модели перехода [1,2]. Согласно первой модели высокий энергетический барьер преодолевается каскадом промежуточных взаимодействий [2]. Вторая модель указывает на термодинамическое равновесие [1,2]. "Сворачивание" белков происходит при активности шаперонов.
Экспериментальные данные часто получены in vitro и нуждаются в подтверждении in vivo.
Имеются сведения о том, что митохондриальный противовирусный сигнальный белок (MAVS) проявляет свойства, аналогичные прионам [3].

1. И. С. Шкундина, М. Д. Тер-Аванесян. Прионы. Успехи биологической химии, т. 46, 2006
2. A. Aguzzi, C. Sigurdson, M. Heikenwaelder (2008) Molecular Mechanisms of Prion Pathogenesis. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. Vol. 3: 11-40
3. E. M Y Moresco, D. La Vine, B.Beutler (2011) Prion-like behavior of MAVS in RIG-I signaling. Cell Research 21:1643-1645

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Михаил — 8 мая, 2013 г. 08:30. (ссылка) (свернуть ветвь)

Само образование прионов противоречит термодинамике в том смысле, что образуются высокоэнергетические "очень крепкие конструктивно" новые пространственные конформации белка из менее конструктивно энергетических. Этот факт противоречит физике в том смысле, что любая система стремится всё-таки к увеличению энтропии, то есть к образованию менее энергоёмких систем. Прионы такие крепкие, что их не уничтожают даже высокие температуры. Да, диссипативные системы. Но откуда берётся энергия для образования прионов?
И второй момент. Прионам можно вернуть нормальную конструкцию, исправить их, если проделать с ними точно обратную операцию: вернуть их к правильной конформации. Это можно осуществить путём навязывания прионам нормальной конформации - конформации нормальных белков.

(ответить)

Re: Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Михаил — 16 августа, 2013 г. 09:55. (ссылка)

Не любая система стремится к увеличению энтропии, а только изолированная. Белок представляет собой открытую систему, так как он может обмениваться с окружающей средой энергией, а значит этот факт не противоречит физике (второму началу термодинамики). Вероятно, что есть некий сторонний источник энергии, который и обеспечивает рефолдинг.

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Алексей — 8 ноября, 2012 г. 19:21. (ссылка) (свернуть ветвь)

Рассматриваются ли прионы как механизм обратной связи для регуляции популяции хищника ?
Если ещё учесть что поведение старых быков смахивает на камикадзе... всё очень гладко ложится.

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 18 ноября, 2012 г. 21:43. (ссылка)

Болезни, вызываемы прионами, являются регуляторными факторами динамики популяций.
В одной из статей (Lions and Prions and Deer Demise, 2008) указывается на увеличение численности хищников при появлении в популяции жертвы инфицированных прионами особей. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0004019

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Олеся — 8 ноября, 2012 г. 04:39. (ссылка) (свернуть ветвь)

А скажите, пожалуйста, разве инфекционные прионные белки не перевариваются в желудочно-кишечном тракте до отдельных аминокислот или коротких аминокислотных фрагментов? И второй вопрос, если они не перевариваются и попадают в кровь, то как они преодолеют гемато-энцефалический барьер мозга, который является фактически непроницаемым? Есть ли какие-нибудь данные по этому поводу? Мне кажется пугать людей мясом с неунечтожаемыми прионными белками не стоит, поскольку вероятность у этих белков быть непереваренными и проникщими в мозг, как мне кажется, ничтожна. Другое дело, если сами белки мозга могут спонтанно изменять свою конформацию - это событие представляется мне более вероятным.

(ответить)

Re: Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Грачева Мария — 8 ноября, 2012 г. 19:20. (ссылка)

Насколько я поняла они (т.е. прионы) очень устойчивы к протеазам. В случае куру считается, что ее причина ритуальный каннибализм. Перестали кушать друг дружку - заболеваемость резко сократилась. Так, что есть некоторые основания полагать, что ЖКТ не очень-то справляется с белками в прионной конформации. И еще в 2009 году американцами установлено, что "некоторые члены племени форе, благодаря появившемуся у них в сравнительно недавнем времени новому полиморфизму гена PRNP, имеют врождённый иммунитет (!) к куру" ("передрано" из Википедии). Насчет ГЭБ - мне самой это тоже очень интересно...

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 8 ноября, 2012 г. 18:34. (ссылка)

Олеся, никто пугать людей мясом с устойчивыми прионными белками не собирается. Такой цели нет. Но познакомить с имеющимися на настоящий момент сведениями о прионах и их возможностях представляется вполне возможным.

Дело в том, что прионы, действительно, могут преодолевать защитные барьеры организма. Инфекционные прионные белки не перевариваются в желудочно-кишечном тракте и проникают в мозг. Как они добираются до мозга? Пока существуют только гипотезы (может быть при участии клеток иммунной системы).

Дополнительные ссылки по теме:

  1. Марков А.В. (2009). Эволюционный прогресс (раздел: новая форма жизни
  2. Харченко Е.П., Клименко М.Н. Иммунная уязвимость мозга (раздел: нейродегенеративные заболевания)
  3. Львова Л.В. (2001). Мир перевернулся...
  4. Кармышева В.Я.(2008). Репродукция прионов и вирусов в сосудистых сплетениях мозга и пути их распространения.

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 7 ноября, 2012 г. 16:02. (ссылка)

Радует интерес к статье и обсуждение этого вопроса.
Как мы видим из названия: исследования прионов продолжаются.
Учёные проводят эксперименты, публикуют результаты, делают выводы.
Однако свойства прионов до сих пор детально не изучены.
Данные об устойчивости прионов разнятся между собой.
Будем надеяться, что тайну этих удивительных биомолекул скоро разгадают.

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Грачева Мария — 6 ноября, 2012 г. 14:14. (ссылка) (свернуть ветвь)

"Для полного уничтожения прионного белка нужна температура не менее 1000 градусов".
1000 градусов - это не опечатка? или может не по Цельсию?
Какие же там должны быть связи в молекуле, это же не металл, все-таки, а белок.
..."Проводят термическую обработку мяса до полной денатурации белков вплоть до их сгорания". Так эту "термическую обработку"следует тогда назвать просто уничтожением мяса в связи с его непригодностью. Если белки полностью сгорели - такое "мясо" только на удобрение почвы.

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 7 ноября, 2012 г. 15:39. (ссылка)

Совершенно верно, мясо животного с прионной болезнью подлежит уничтожению.
Но если по ошибке такое мясо попало на стол (при этом люди не знают, что оно инфицированное, иначе бы сразу избавились от него), то по данным некоторых источников термообработка (варить максимально долго при высокой температуре) может существенно снизить риск заражения.

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Михаил Потанин — 4 ноября, 2012 г. 12:52. (ссылка) (свернуть ветвь)

"при употреблении в пищу недостаточно хорошо прожаренного или сваренного мяса", а выше "устойчивы к высокой температуре" - вы уж определитесь, можно прионы проварить, или нет.

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 4 ноября, 2012 г. 16:32. (ссылка) (свернуть ветвь)

Резонное замечание.
Чтобы прояснить ситуацию, вернёмся к вопросу о том, что собой представляют прионы.
Это «изменённые» белки. Устойчивость прионов невероятная. Но это свойство можно объяснить пространственной конфигурацией. Белок теряет активность – изменяется его пространственная конфигурация. А патологический прион уже потерял природную структуру, поэтому для его нейтрализации требуются очень сильные воздействия в течение определённого времени. То есть прион выдержит часовое кипячение (100 градусов по шкале Цельсия), однако 24-часовое нагревание при 160 градусах инактивирует его. Имеет значение доза и путь поступления инфекционного приона, а также видовой барьер, для преодоления которого нужны очень высокие дозы инфектанта.
Что касается мяса, его ввоз из «неблагополучных» стран (где были замечены случаи прионных заболеваний крупного рогатого скота) запрещается. И правительство не допускает мясопродукты до потребителей без подтверждения об отсутствии соответствующего заболевания. Но если предположить, что меры предосторожности не соблюдены, то наиболее эффективны воздействия оказываются в дозах, которые уничтожают практически все белки. В связи с этим проводят термическую обработку мяса до полной денатурации белков вплоть до их сгорания.
Таким образом, прион обладает потенциалом устойчивости и в тоже время его можно инактивировать при достаточно сильном воздействии.

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

xorxor — 6 ноября, 2012 г. 06:43. (ссылка) (свернуть ветвь)

вы по-русски в состоянии говорить?
предлагается жарить мясо 24 часа при 160° ?

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 7 ноября, 2012 г. 15:47. (ссылка) (свернуть ветвь)

Предлагается зараженное мясо сразу уничтожить.

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Смирнова Виктория — 7 января, 2013 г. 21:35. (ссылка) (свернуть ветвь)

А как вы предлагаете его уничтожать?Закапывать? Сжигать в печи?

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 8 января, 2013 г. 01:29. (ссылка) (свернуть ветвь)

Я думаю, что лучше сжечь. Поскольку прионы хорошо сохраняются в почве и могут служить источником заражения.

(ответить)

Re: Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

биохимик)) — 29 января, 2013 г. 00:47. (ссылка) (свернуть ветвь)

Каким образом сжечь? ведь проводились опыты при 600 гр и они все равно заражали подопытных...

(ответить)

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Балахонова Вероника — 1 февраля, 2013 г. 23:32. (ссылка)

С помощью специального оборудования, поддерживающего температуру 1000 градусов и выше.

(ответить)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.