Аутофагия (от греч. αυτος — «само» и φαγειν — «есть»: самопоедание) является клеточным механизмом утилизации избыточных или поврежденных белков, белковых комплексов и клеточных органелл, осуществляемый лизосомами той же клетки. Такая утилизация выполняет несколько важных функций, в том числе — получение питательных веществ при голодании, поддержку клеточного гомеостаза и клеточного иммунитета, осуществление апоптоза и т.п. [1].

Как правило, термин аутофагия применяется для описания внутриклеточных процессов. Однако в определенном смысле ее можно рассматривать и как общий принцип, работающий не только на уровне клеток эукариот, но и в биосистемах других уровней, таких как организм, популяция или даже биосфера в целом. И на всех уровнях организации живого с принципом аутофагии можно соотнести многие известные процессы, — в частности, регуляцию жизнедеятельности бактериальных колоний. Здесь же мы рассмотрим аутофагию в более широком смысле — как процесс поглощения биологической системой своей части для поддержания собственной структуры и жизнедеятельности. Действительно: процессы, аналогичные аутофагии, появляются на разных «этажах» живой материи (см. примеры в таблице 1):

• в эукариотических клетках (как сообществах органелл);
• в организмах (как сообществах клеток и тканей);
• в экосистемах (как сообществах живых организмов), и наконец;
• во всей биосфере (как совокупности экосистем).

Например, на уровне организма одним из проявлений аутофагии является метаболизм подкожного жира, когда организм при голодании потребляет свою часть (жировую ткань) с перераспределением высвобожденной энергии. Другим примером служит апоптоз — регулируемое «самоубийство» клеток, необходимое для правильного развития любого растительного или животного организма [2].

Аутофагия присутствует и на уровне экосистем. Так же, как эукариотическая клетка постоянно утилизирует старые или дефектные органеллы, в экосистемах одни организмы «поглощаются» и служат источником энергии для других. Такой круговорот энергии и вещества в биосфере известен под термином «трофические цепи», которые можно определить как постоянное перераспределение биологического материала внутри экосистем.

Приведенные выше примеры аналогичны аутофагии в том, что в них для поддержания стабильности целого в жертву приносится часть системы. Так же, как аутофагия требуется эукариотической клетке для поддержания жизнедеятельности во время нехватки питательных веществ, сжигание жира организмом и экосистемные трофические цепи необходимы для адаптации к периодической нехватке энергии и стабилизации энергетического обмена.

Еще одна принципиальная функция процессов, подобных аутофагии, — обновление частей системы с целью поддержания ее стабильности как целого (гомеостаза). Время существования любого дифференцированного сообщества намного больше, нежели время жизни отдельных его частей, — вот тут-то и требуется механизм поддержания стабильности. Стабильность биосистем достигается путем постоянного обновления компонентов через аутофагию. Непрерывная утилизация старых компонентов обновляет биосистему, а также позволяет пополнить энергетические запасы. Этот же принцип используется и на других уровнях: в эукариотической клетке отработавшие свой ресурс органеллы перевариваются лизосомами, уступая место новым. На уровне организма поврежденные клетки элиминируются апоптозом или иммунной системой. В экосистемах отношения хищник–жертва не только поддерживают численность хищных видов, но и регулируют гомеостаз всей экосистемы, очищая ее от слабых и больных животных и предохраняя виды от вырождения.

Аутофагия является распространенным механизмом, используемым на различных уровнях биосферы. Почти любая живая система использует процессы, аналогичные аутофагии, для выживания и саморегуляции. Здесь мы использовали слово «почти», так как аутофагия до сих пор не была описана у прокариот [3]. Принимая во внимание роль аутофагии во всех других биосистемах, отсутствие ее у прокариот выглядит, по меньшей мере, странным. В этой статье мы попытаемся показать, что прокариоты не являются исключением, и аналог аутофагии у них также присутствует, — но обнаружить его можно лишь, если рассматривать прокариотические сообщества не как единичные клетки, а как мультиклеточные «организмы».

Прокариоты как многоклеточные организмы

На сегодня собрано достаточно данных о том, что в природе прокариоты существуют не в виде изолированных клеток, а в виде сложных микробных сообществ [4]. Впервые эта смелая идея была выдвинуты в 80-х годах ХХ века, а сегодня она подкреплена солидной экспериментальной базой. Природные колонии прокариот имеют аналог эндокринной сигнализации внутри сообщества (например, чувство кворума [5]), дифференциацию клеток на специализированные подвиды, а также сложные паттерны коллективного поведения (совместная охота, коллективное переваривание добычи, коллективная устойчивость к антибиотикам [4] и т.п.). Аутофагия как характеристика дифференцированных сообществ вполне может стать еще одним пунктом в этом списке.

Если бактериальная колония — это единая биосистема, то элементом ее будет служить единичная бактерия. Аналогично эукариотической органелле, прокариотическая клетка может рассматриваться как простейший элемент бактериального сообщества, окаймленный мембраной (и клеточной стенкой). Такое предположение ведет к интересному выводу: аутофагию нужно искать не внутри бактериальной клетки, а внутри бактериальной колонии. Действительно, «аутофагические» процессы хорошо известны у прокариотических колоний, правда под другими названиями — бактериальный каннибализм, бактериальный альтруизм, аутолиз или запрограммированная клеточная смерть [6–8]. Бактериальный каннибализм впервые был описан как ответ бактериальной колонии на нехватку питательных веществ (см. врезку). Биологический механизм, запускающий аутофагию в этом случае, обнаружен у многих видов бактерий — это так называемая токсин-антитоксиновая система. Суть ее состоит в том, что при голодании колония лизирует («переваривает») часть своих клеток для того, чтобы остальные бактерии получили достаточно пищи для выживания. Таким образом колония переживает нехватку ресурсов или внешние неблагоприятные условия.

Для простоты описания мы введем термин протофагия как собирательный синоним процессов бактериального каннибализма, альтруизма, аутолиза и запрограммированной клеточной смерти. Прокариотическое сообщество представляет собой целостную биосистему, которая в случае необходимости перерабатывает часть себя для поддержания стабильности. При протофагии аутофагосомой (мембранной везикулы с продуктами деградации) служит сама прокариотическая клетка. Протофагия во многом схожа с аутофагией у эукариот (рис. 1):

• оба процесса оперируют «везикулами» аналогичного размера (размер бактерии примерно равен размеру митохондрии или пероксисомы);
• и про-, и аутофагия активируются подобными сигналами (голодание или стресс);
• оба процесса осуществляются по одному и тому же принципу (регулируемое потребление биосистемой своей части);
• оба процесса служат общей цели (выживание биосистемы в условиях стресса и поддержание ее гомеостаза).

Как и эукариотическая аутофагия, протофагия используется не только для получения пищи. Например, протофагия служит патогенным бактериям для инвазии организма-хозяина (рис. 2). Известно, что микрофлора хозяина (симбионты) может эффективно сдерживать рост патогенных микроорганизмов. С целью подавления конкуренции некоторые патогенные бактерии с помощью протофагии активируют антибактериальный иммунный ответ организма-хозяина. Для этого часть патогенной популяции индуцированно самолизируется, высвобождая токсины, что вызывает локальное воспаление. В итоге иммунная система организма уничтожает большую часть бактерий-симбионтов, в то время как патогенные бактерии избегают обнаружения и после окончания воспалительной реакции беспрепятственно размножаются в тканях хозяина [9]. Интересно, что в отсутствие симбионтной микрофлоры (например, при экспериментальном заражении специальных линий стерильных мышей) такие патогенные бактерии заселяют кишечник без индукции воспаления. Это говорит о том, что протофагия тут является специфическим механизмом выживания патогенных организмов, который активируется только при неблагоприятных условиях.

Что дает нам концепция протофагии

Введенное понятие протофагии интересно не только как голая теория, но может быть полезно и на практике. Например, в биотехнологии сегодня широко используют бактерии, и манипуляция процессами протофагии может подсказать способ поддержания стабильности бактериальной культуры в промышленных масштабах. Так, активаторы протофагии должны повысить качество культур путем активации естественных механизмов устранения ослабленных и поврежденных микроорганизмов.

Другой важной областью применения протофагии может стать медицина. На сегодняшний день резистентность бактерий к антибиотикам является одной из ключевых фармакологических проблем. Вместо того, чтобы убивать отдельные бактериальные клетки (как это делают сегодня с помощью антибиотиков), можно сконцентрироваться на дезорганизации бактериальных сообществ как единого целого. Такие методы уже разрабатываются — это, например, блокаторы бактериального «чувства кворума», которые нацелены именно на нарушение межклеточной сигнализации в бактериальных колониях, чтобы сделать их уязвимыми для иммунной системы человека [10], [11]. И хотя эта тема только развивается, и вопросов пока больше чем ответов, общий вектор работ показывает, что нарушение коммуникации между отдельными бактериями имеет все шансы стать терапией завтрашнего дня. В этом контексте активаторы протофагии помогут разрушить защитные барьеры бактериальной колонии и сделать ее уязвимой для иммунной системы организма хозяина.

Послесловие

Главный вопрос, который может возникнуть после прочтения этой статьи — а так ли необходимо введение нового термина — протофагия — для описания хорошо известных фактов? На наш взгляд, расширение понятия аутофагии и введение термина «протофагия» необходимо и полезно.

Биосфера в определенном смысле напоминает фрактал, где каждый последующий уровень повторяет предыдущий. Аналогичные процессы похожи между собой не только внешне — все они имеют сходные причины и принципы регуляции. Понятие протофагии, объединяющее разрозненные процессы прокариот вместе, позволяет обобщить и лучше понять глубинные механизмы, регулирующие жизнь прокариотических колоний. Это дает несомненные выгоды для биотехнологии и медицины завтрашнего дня.

Приживется ли термин «протофагия» и найдут ли его полезным другие ученые — покажет время. То, что нам показалось важным, мы изложили в статье, вышедшей в журнале Autophagy [12]. Если микробиологи воспримут эти обобщения и найдут их полезными для себя — нам будет очень приятно. Если же цитируемость нашей статьи не будет бить рекордов — значит, мы ударились в средневековую схоластику и переоценили значимость собственных измышлений. В любом случае, представить данную работу на суд почтенной публике стоило — ведь протофагия является частным случаем аутофагии в бактериальном мире и следует тем же законам, что и остальные ее проявления — будь то аутофагия в эукариотической клетке, трофические цепи в биосфере или голодание по модной методике перед пляжным сезоном, который, кстати, уже на носу.

Написано по материалам оригинального эссе в Autophagy [12].

Литература

1. Daniel J. Klionsky, Fabio C. Abdalla, Hagai Abeliovich, Robert T. Abraham, Abraham Acevedo-Arozena, et. al.. (2012). Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 8, 445-544;
2. Агол В.И. (1996). Генетически запрограммированная смерть клетки. Соросовский образовательный журнал. 6, 20–24;
3. Timothy Hughes, Tor Erik Rusten. (2007). Origin and Evolution of Self-Consumption: Autophagy. Advances in Experimental Medicine and Biology. 111-118;
4. James A. Shapiro. (1998). THINKING ABOUT BACTERIAL POPULATIONS AS MULTICELLULAR ORGANISMS. Annu. Rev. Microbiol.. 52, 81-104;
5. Элементы: «Чувство кворума: принятие коллективных решений в макро- и микромире»;
6. J. E. Gonzalez-Pastor. (2003). Cannibalism by Sporulating Bacteria. Science. 301, 510-513;
7. Элементы: «Бактерии-альтруисты помогают своим сородичам-каннибалам себя съесть»;
8. K. Lewis. (2000). Programmed Death in Bacteria. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 64, 503-514;
9. Bärbel Stecher, Riccardo Robbiani, Alan W Walker, Astrid M Westendorf, Manja Barthel, et. al.. (2007). Salmonella enterica Serovar Typhimurium Exploits Inflammation to Compete with the Intestinal Microbiota. PLoS Biol. 5, e244;
10. Morten Hentzer, Michael Givskov. (2003). Pharmacological inhibition of quorum sensing for the treatment of chronic bacterial infections. J. Clin. Invest.. 112, 1300-1307;
11. Маркина Н. (2010). «Биологи научились командовать бактериями». INFOX.ru;
12. Petro Starokadomskyy, Kostyantyn V. Dmytruk. (2013). A bird’s-eye view of autophagy. Autophagy. 9, 1121-1126.