биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Найден механизм, предотвращающий развитие некоторых аутоиммунных заболеваний

[2 февраля, 2015 г.]

Иммунная система защищает нас от различных патогенов. Но многие из средств её защиты опасны и для мирных клеток организма. Поэтому так важно не превысить предел необходимой самообороны: пострадают свои. Белки интерфероны (IFN) эффективно препятствуют развитию вирусных инфекций, но при избыточной реакции могут быть причиной развития аутоиммунных заболеваний. Ученые открыли новый путь регуляции интерфероновой ветви иммунного ответа. Главный игрок в нём — белок ISG15, предотвращающий чрезмерный IFN-α/β-ответ на вирусы и развитие вызванных им аутоиммунных заболеваний.

Интерфероны (IFN) — небольшие белки, обладающие противовирусным действием. Гены интерферонов относятся к индуцибельным генам, которым для запуска синтеза необходима активация клеток. Основным активирующим фактором является распознавание двухцепочечной или одноцепочечной вирусной РНК, а также некоторых компонентов бактериальной клеточной стенки. В зависимости от способности взаимодействовать с различными рецепторами интерфероны подразделяют на три семейства. В семейство первого типа входит наибольшее число этих белков, среди которых IFN-α и IFN-β. Основная функция интерферонов первого типа — прямое противовирусное действие. Кроме того, они усиливают защиту от прочих внутриклеточных патогенов (бактерий, грибов, простейших) и способны оказывать противоопухолевое действие [1]. В человеческом организме основными продуцентами интерферонов I типа являются плазмоцитоидные дендритные клетки. Кроме того, IFN-α/β секретируются также фибробластами, эпителиальными клетками и макрофагами.

Рисунок 1. Схема запуска синтеза ISG15 и одного из механизмов его работы. Вирусная инфекция активирует интерферон-продуцирующие клетки, и они начинают секретировать IFN-α/β во внеклеточную среду. Далее IFN-α/β улавливаются специальными рецепторами для интерферонов, находящимися на поверхности клеток. Связывание IFN-α/β с их рецепторами вызывает каскад реакций, который приводит к синтезу ISG15. Внутриклеточный ISG15 связывается с вирусными и клеточными белками (ISGилирование), что может повлечь за собой их инактивацию и расщепление. Источник: viralzone.expasy.org.

Интерфероны — эффективные помощники в борьбе с патогенами, но, как известно, всё хорошо в меру. Оружие, с помощью которого обороняются клетки, обоюдоострое, а военные действия ведутся на собственной территории. Вот почему очень важно проводить «зачистку» локально и тщательно контролируемыми средствами — в противном случае пострадают клетки, которые страдать не должны. Вот почему бесконтрольная высокая продукция интерферона не только не обеспечивает надежную защиту от всех вирусов, но, более того, приводит к серьезным нарушениям в организме. Например, к развитию различных аутоиммунных заболеваний, таких как синдром Айкарди-Гутьерреса, системная красная волчанка, ревматоидный артрит [2, 3].

Регулирование оптимальной концентрации интерферона (как и прочих белков, участвующих в иммунной защите) — процесс весьма непростой. Группа ученых из разных стран обнаружила, что небольшой убиквитиноподобный белок ISG15 — один из ключевых игроков в контролировании концентрации IFN-α/β [3].

Убиквитин — вездесущий регуляторный белок, определяющий срок жизни и активность большинства белков у эукариот. В настоящий момент открыто семейство убиквитиноподобных белков, выполняющих сходные с убиквитином функции [4]. К этому семейству относится и белок ISG15. Другое свое название — UCRP (ubiquitin cross-reactive protein) — он получил за способность взаимодействовать с антителами к убиквитину. В отличие от убиквитиноподобных белков, имеющихся у большинства эукариот, ISG15 присутствует только у эукариот высших, что указывает на его более узкую специализацию: этот белок участвует в специфических иммунных реакциях.

Синтез ISG15 запускается IFN-α или компонентами, составляющими клеточную стенку бактерий (рис. 1). ISG15 способен работать как внутриклеточно, связываясь с широким спектром белков (процесс ISGилирования), так и внеклеточно, участвуя в передаче сигналов между клетками [5]. Исследователей удивило, что недостаток этого белка ассоциирован с увеличением концентрации IFN-α/β . Механизм этой зависимости оставался неясным. Но в процессе исследований обнаружилось, что в клеточных линиях, полученных из пациентов с врожденным дефицитом ISG15, заметно снижается уровень другого белка — USP18 [3].

USP18 — интерферон-индуцируемый ген; белок, кодируемый этим геном, — сильный негативный регулятор IFN-α/β. Выяснилось, что внутриклеточный ISG15 действует как антагонист убиквитина, он препятствует связыванию убиквитина с USP18 и его последующему расщеплению. Таким образом, в отсутствие ISG15 негативный регулятор IFN-α/β — USP18 — не накапливается. Следовательно, увеличивается концентрация этих интерферонов и возникают аутоиммунные реакции.

Ранее эта же группа ученых установила, что недостаток внеклеточного ISG15 понижает продукцию интерферона γ в лимфоцитах, и пациенты с подобной патологией значительно восприимчивее к заболеваниям, вызываемыми микобактериями (туберкулез, например).

Таким образом, дефицит ISG15 вызывает аутоиммунные реакции и повышает восприимчивость к воздействию микобактерий. Такое расхождение последствий дефицита ISG15, по мнению ученых, отражает различные функции внутриклеточного и внеклеточного ISG15 [3].

Иными словами, выявлен дополнительный механизм регуляции уровня интерферонов, что, возможно, наметит пути к излечению таких тяжелых болезней, как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.

Литература:

  1. Ярилин А.А. Иммунология. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010, 752 c., ISBN: 978-5-9704-1319-7;
  2. Скуркович С.В. (2003). Антицитокиновая терапия — новый подход к лечению аутоиммунных заболеваний и цитокиновых нарушений. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, т. 2, № 4, 71–80;
  3. Zhang X., et al . (2015) Human intracellular ISG15 prevents interferon-a/b over-amplification and auto-inflammation. Nature 517, 89–93;
  4. биомолекула: «Вездесущий убиквитин»;
  5. Википедия: ISG15.

Автор: Перцева Маргарита.

Число просмотров: 675.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.