биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


К — нобелевская буква

[1 февраля, 2015 г.]

Нобелевский лауреат 1943 года по физиологии и медицине Карл Петер Хенрик Дам — единственный в истории нобелиат, получивший премию за открытие конкретного витамина. Формулировка Нобелевского комитета: «за открытие витамина К». Кроме этого, Дам стал первым, кто начал применять синтезированный витамин К для терапии новорожденных (и тем самым спас свою будущую королеву), а также вошел в историю как один из самых скромных и незнаменитых нобелевских лауреатов.

Признаюсь: я химик по образованию, однако после университета долгое время не занимался своей наукой ни в каком виде. Учился я в 1990-х годах и биохимию узнавал по замечательной книжке Юрия Овчинникова «Биоорганическая химия», изданной в 1987 г. Когда 20 лет спустя я пришел в научную журналистику, стало понятно, что знания мои в биохимии и молекулярной биологии безнадежно устарели. Впрочем, в области белков и прочих высокомолекулярных соединений это было ожидаемо. Однако лично для меня было серьезным потрясением, когда я узнал, что таких простых веществ (или групп веществ), как витаминов, наука 2010-х выделяет всего 13 (табл. 1). А ведь когда я учился, их было более 30! Так что даже определение витамина как такового было уточнено.

Таблица 1. Современный список витаминов
Витамин (Буква)  Вещество
АРетинол, ретиналь и четыре каротиноида, включая бета-каротин
В1Тиамин
B2Рибофлавин
B3Ниацин, ниацинамид
B5Пантотеновая кислота
B6Пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин
B7Биотин
B9Фолиевая кислота и производные
B12Цианкобаламин. Гидроксикобаламин, метилкобаламин
CАскорбиновая кислота
DХолекальциферол, эргокальциферол
EТокоферолы, токотриенолы
KФиллохинон, менахиноны
Нильс Бьеррум

Рисунок 1. Нильс Бьеррум. Автор теории ассоциации ионов в растворе.

Фриц Прегль

Рисунок 2. Фриц Прегль. Лауреат Нобелевской премии по химии 1923 г.

К чему я все это говорю? Дело в том, что минимум четыре нобелевских лауреата по физиологии и медицине и четыре лауреата по химии (если считать Роберта Вудворда с его выдающимся синтезом витамина B12 [1]) были удостоены своих наград за открытие и исследование витаминов. И только один из них был удостоен премии за открытие конкретного витамина — витамина К, принесшего сразу двум людям высшую научную награду.

Речь идет о датском химике и физиологе по имени Карл Петер Хенрик Дам. Это весьма удивительный человек. Начнем с того, что он прожил довольно долгую жизнь по меркам XX века — 81 год, при этом в русской википедии [2] об этом человеке всего три строчки (в датской [3] — аж четыре!!!), а единственное, что не относится к его научной карьере в статье [4] в английской вики — это то, что он «родился и умер в Копенгагене». Неудивительно, что датский биохимический портал Biokemisk Forening в своей биографии Дама [5] (наиболее полной из имеющихся) называет ученого «самым малоизвестным датским нобелевским лауреатом», про которого написаны всего «жалкие 13 строчек» в большой энциклопедии.

Тем не менее кое-что о Даме можно рассказать. Он родился в семье, имевшей отношение к медицине. Его отец — известный фармацевт и историк фармации Эмиль Дам, написавший вместе с Оге Шеффером фундаментальное исследование по истории аптечного дела в Дании. Предполагалось, что Хенрик пойдет по стопам отца, однако этого не случилось. В 1914 г. он начал обучение по программе химического машиностроения в копенгагенском политехе (сейчас — Датский технический университет). Потом какое-то время стажировался у известного химика Нильса Бьеррума (рис. 1), который занимался комплексными (или по-современному, координационными) соединениями.

Молекула холестерина

Рисунок 3. Молекула холестерина.

И только в 1923 г. получил должность ассистента в физиологической лаборатории Копенгагенского университета. До его нобелевского открытия оставалось шесть лет. Впрочем, до этого времени он еще успел в 1925 г. пройти стажировку у австрийского аналитика Фрица Прегля (рис. 2), нобелевского лауреата 1923 года за создание методов микроанализа веществ.

С 1928 г. в созданном на деньги Рокфеллера Датском институте биохимии и физиологической химии (де-факто — подразделение медицинского факультета Копенгагенского университета) Дам занимался исследованиями биохимии холестерина (рис. 3).

Пауль Каррер

Рисунок 4. Пауль Каррер. Лауреат Нобелевской премии по химии 1937 г.

Эдвард Дойзи

Рисунок 5. Эдвард Дойзи. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1943 г. (совместно с К. Дамом).

Он кормил цыплят обезжиренной пищей, почти лишенной холестерина. Через несколько недель такой бесхолестериновой диеты у животных начиналась тяжелая геморрагия — кровоизлияния. Оказалось, кровь у цыплят перестала сворачиваться. Разумеется, первой гипотезой было то, что на свертываемость крови влияет холестерин. Однако добавление чистого холестерина к такой диете не спасало цыплят. Зато спасало добавление зерна. Вывод: дело не в жирном спирте, а в некоем жирорастворимом «факторе», который и влияет на свертываемость крови. Ключевая работа Дама вышла в журнале Nature за 1935 г. [6]. В ней он уже использует не слово «фактор», а слово «витамин». Тут и буква появилась — буква K, от слова «коагуляция», которое и по-немецки, и по-датски тоже пишется с этой буквы (в английском это слово начинается с «С» — coagulation).

И здесь пригодились способности Дама к микроанализу. Нужно было выделить витамин и установить его структуру. Для этого Дам скооперировался с человеком, который уже прославился исследованием и синтезом других витаминов и в 1937 г. получил за свои работы Нобелевскую премию по химии, — швейцарцем Паулем Каррером (рис. 4).

После выделения витамина Дам и Каррер поняли, что на самом деле существует два витамина К. Однако в финальной части работ их опередила американская команда во главе с профессором биохими университета в Сент-Луисе Эдуардом Аделбертом Дойзи (рис. 5).

Структуры веществ витамина К

Рисунок 6. Структуры веществ витамина К.

Профессор Дойзи в 1939 году смог выделить по отдельности обе разновидности витамина (они нашлись в люцерне и в рыбной муке, их назвали K1 и К2), сумел определить их структуры (в итоге оказалось, что на самом деле К2 (менахинон) — это тоже не одно, а два родственных вещества: МК-4 и МК-7 (рис. 6)) и провести их направленный синтез.

Дам занялся применением искусственного витамина К. Область применения оказалась обширной: остановка кровотечений (мы помним, что в 1939 г. началась Вторая мировая война), применение у новорожденных (от геморрагии тогда умирало много младенцев), лечение заболеваний печени... Кстати, датчане особо отмечают, что одним из первых младенцев, который стал получать витамин К для предотвращения кровотечений, стала будущая королева Дании Маргрете II, правящая Данией и поныне. Она родилась 16 апреля 1940 года. Так Хенрик Дам, возможно, спас свою будущую королеву. И много, очень много других жизней.

Давайте теперь немного отвлечемся от биографии нашего лауреата, благо свое главное открытие уже совершил, и вернемся к самому витамину К. Что мы о нем знаем сейчас?

Структура варфарина

Рисунок 7. Структура варфарина.

Cтруктура комплекса тромбин-гирудин

Рисунок 8. Пространственная структура тромбина в комплексе с ингибитором свертывания гирудином.

Точную функцию витамина ученые не знали до 1974 года, когда при помощи больших доз антагониста витамина К, хорошо известного медикам варфарина (рис. 7), сразу в трех лабораториях был изолирован протромбин (он же фактор II) — неактивный предшественник белка тромбина (рис. 8), инициирующего свертывание крови.

Выяснилось, что витамин К играет особую роль в работе фактора II в процессе коагуляционного каскада.

Он является необходимым кофактором для фермента гамма-глутамил карбоксилазы (GGCX), который добавляет карбоксильные группы в остатки глутаминовой кислоты в факторах II, VII, IX и X, одновременно окисляя витамин К. Эти остатки превращаются в остатки гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla), соответственно меняя конформацию белков.

Другой фермент, эпокси-редуктаза витамина К (VKORC), восстанавливает витамин К до активной формы, и он снова участвует в коагуляционном каскаде. Собственно говоря, именно VCORC и является мишенью для современных антикоагулянтов.

Впрочем, не коагуляцией единой важен витамин К. Такие зависимые от витамина К домены (Gla-домены) известны уже у 17 белков человека. Помимо факторов свертывания крови, эти белки участвуют в минерализации костной ткани (остеокальцин), миграции клеток (периостин) и т.д. Некоторые исследования даже указывают на связь нехватки витамина К и развития болезни Альцгеймера.

Теперь вернемся к первооткрывателю витамина. В 1941 г. Дам отправился с лекциями в США. Однако пока датчанин читал лекции, США объявили войну Германии, оккупировавшей Данию в 1940 г. Возвращение отложилось. Как отложилась и Нобелевская премия, которую Нобелевский комитет на самом деле с 1941 г. ежегодно «присуждал» Даму, но сами премии в 1940–1943 годах не вручались. Только в 1944 г. Хенрик Дам и Эдуард Дойзи были официально названы лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Говорить, что Дам получил «нобеля» только за открытие витамина К — совершенно неправильно. Как отмечают исследователи его биографии, главным и решающим вкладом стал огромный объем работ, который он сделал в 1930-х годах, особенно — клиническое применение витамина, спасшего тысячи жизней. К сожалению, нобелевская церемония в 1944 г. не проводилась в Стокгольме, и свою премию Дам получал в США, а нобелевскую лекцию читал уже в 1946 г., по возвращении на родину [7]. Статистика показывает, что после получения Нобелевской премии публикационная активность ученого сильно падает. Оно и понятно — лекции, выступления, приемы, слава. На науку не остается времени, да и мотивация часто падает, когда вершина уже покорена. Но о Хенрике Даме такого сказать нельзя. Посмотрите на график его публикаций по годам — как говорится, комментарии излишни (рис. 9) [8].

График публикаций Дама

Рисунок 9. График публикаций Дама.

Он вообще оказался очень плодотворен, опубликовав более 400 работ за свою жизнь. После войны он отошел от классической биохимии и стал нутриционистом — специалистом по питанию. Продолжил изучать витамин К, много сил отдал витамину Е. Особо важной считают его работу о роли витамина Е в качестве антиоксиданта.

Уникальной чертой Дама стало то, что он, будучи главным экспертом по питанию в своей стране на протяжении трех десятилетий и нобелевским лауреатом впридачу, оставался абсолютно непубличным человеком, который считал свою премию случайной, хотя и приятной наградой. Он регулярно говорил, что наличие «нобеля» совершенно не означает, что такой человек особенно талантлив, и тем более заслуживает того, чтобы выступать в качестве «эксперта» за пределами своей компетенции (ох, как же он прав! Слушался бы его, к примеру, Люк Монтанье [9] с его «ДНК-телепортацией» или поддерживающий ВИЧ-дениализм Кэри Муллис).

Именно поэтому я хочу завершить свой рассказ о Хенрике Даме цитатой из той же самой статьи на Biokemisk Forening: «Как исследователь и как человек Дам, похоже, принадлежал к последнему поколению, обладающему всеми классическими добродетелями» [5].

Первоначально статья была опубликована в блоге автора на сайте Политехнического музея [10].

Литература

  1. биомолекула: «Роберт Вудворд: евангелист органической химии»;
  2. Википедия: «Дам, Хенрик Карл Петер»;
  3. Википедия (дат.): Henrik Dam;
  4. Википедия (англ.): Henrik Dam;
  5. Henrik Dam — Nobelprismodtager og ernæringsforsker. Портал Biokemisk Forening;
  6. Dam H. (1935). The antihæmorrhagic vitamin of the chick.: occurrence and chemical nature. Nature. 135, 652–653;
  7. The discovery of vitamin K, its biological functions and therapeutical application. Нобелевская лекция Х. Дама (1946);
  8. Møller M.K. (1999). Dam og de Blødende Kyllinger (speciale, Aarhus Universitet, Denmark);
  9. биомолекула: «Нобелевскую премию 2008 года по физиологии и медицине вручили за вирусологические исследования»;
  10. Паевский А. «Остановивший кровь». Сайт политехнического музея.

Автор: Паевский Алексей.

Число просмотров: 509.

Creative Commons License — условия использования и распространения материалов сайта.
Вернуться в раздел «Личность»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.