биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Ударивший гормонами по раку

[17 мая, 2015 г.]

Наш лауреат — редкий пример медика, который долго занимался одной темой. И даже достигнув высшей награды, не стал почивать на лаврах, а продолжил заниматься Большой Наукой. Наш герой — один из немногих урологов-нобелиатов. Метод, который он создал, спас жизнь не одному десятку тысяч мужчин. Ведь именно он придумал, как лечить очень коварное заболевание — рак простаты. Формулировка Нобелевского комитета конкретизирует: «за открытия, касающиеся гормонального лечения рака предстательной железы». Итак, встречайте, Чарльз Брентон Хаггинс.

...Рак простаты (чаще аденокарцинома) — одно из самых распространенных онкологических заболеваний в мире, а простатэктомии — одни из самых распространенных урологических операций.

Эпидемиология его очень неоднородна: в разных регионах заболеваемость и смертность могут отличаться в десятки и даже в сотни раз. К примеру, в США заболеваемость раком предстательной железы составляет более 120 человек на 100 000 мужчин (причем афроамериканцы предрасположены к нему больше), а смертность — почти 20 человек на то же количество мужского населения. В Азии и на Дальнем Востоке заболеваемость самая низкая в мире. В среднем в странах Азии смертность от РПЖ (даже с пересчетом на одинаковый возраст мужчин) ниже, чем в США, в 18 раз.

Отто Генрих Варбург

Рисунок 1. Отто Генрих Варбург (1883–1970). Немецкий физиолог и биохимик, полвека исследовавший фотосинтез, клеточное дыхание и рак. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине. Открыл и изучил цитохромоксидазу, выделил (с коллегами) и установил функцию коферментов ФАД и НАДФ; считал, что рак по сути — митохондриальная дисфункция. В основном из-за успехов в изучении рака еврейское происхождение не помешало Варбургу работать во времена господства НСДАП прямо в Берлине: Гитлеру как раз удалили полип голосовых связок, и его канцерофобия сильно влияла на принятие решений. За 86 лет Варбург пережил Германскую империю, Веймарскую республику, Третий рейх и умер уже в ФРГ, и то исключительно от падения с лестницы (перелом шейки бедра привел к тромбоэмболии).

Структурные формулы половых гормонов

Рисунок 2. Структурные формулы половых гормонов. а — Тестостерон. Стероидный гормон, синтезируемый половыми железами и мужчин, и женщин (обычно в меньших количествах), а также корой надпочечников. С рецепторами андрогенов эффективно взаимодействует не в нативном виде, а превратившись с помощью фермента 5-альфа-редуктазы в дигидротестостерон. Потому с разрастанием простаты и облысением (в том числе у женщин) иногда сражаются, ингибируя этот фермент. б — Эстрон. Стероидный гормон, синтезируемый яичниками женщин и — в небольших количествах — яичками мужчин и корой надпочечников. Один из трех человеческих эстрогенов (другие — эстриол и эстрадиол). Образуется из андрогена — андростендиона (а эстрадиол — из тестостерона).

В России заболеваемость и смертность в шесть раз ниже, чем в США. На 2005 год заболеваемость составила 20,9 на 100 000 мужского населения, а смертность — 10,1. В начале 1990-х эти показатели были вдвое меньше, что на самом деле говорит не о том, что здравоохранение с развалом СССР сильно ухудшилось. Наоборот, эти цифры показывают, что российские мужчины начали доживать до того возраста, когда развитие рака предстательной железы гораздо более вероятно*.

* — В этом смысле показательно, что впервые описавший рак простаты (в 1853 году) британский хирург Джон Адамс охарактеризовал его как «очень редкую болезнь». Конечно, ведь оперировал он мужчину 59 лет — возраста, почтенного для того времени, но детского для этого вида рака. А еще такая якобы негативная статистика говорит о совершенствовании методов диагностики и повышении онкологической настороженности части российских мужчин (или их жен?). Но тут главное не удариться в другую крайность: гипердиагностику, которая причиняет едва ли меньше вреда, чем сама болезнь. Потому в зарубежных медицинских кругах тема скрининга рака простаты сейчас очень популярна.

Опухоли простаты можно обнаружить разными способами: трансректально (ультразвуком или пальцем врача), с помощью КТ и МРТ, иногда и УЗИ через брюшную стенку. Подтвердить диагноз может только биопсия. Ни один из методов к скрининговым отнести нельзя, то есть они по разным причинам не подходят для первичного выявления этого вида рака у народных масс при диспансеризации.

В конце 1980-х на рынок вышли тестовые системы, позволяющие оценивать в венозной крови уровень ПСА — простатспецифического антигена (KLK3, калликреин-подобная пептидаза, секретируемая эпителиальными клетками простаты). При раке простаты его количество обычно повышается — но не потому, что измененные клетки его больше производят, а потому, что клетки делятся, опухоль растет, хотя каждая конкретная клетка производит этого фермента гораздо меньше. FDA рекомендовала использовать этот онкомаркер в качестве скринингового для мужчин старше 50 лет. И в США число назначений «анализов на ПСА» стремительно росло до 2009 г. До того, как опубликовали результаты первых исследований эффективности скрининга рака простаты. Теперь число направлений на этот анализ, особенно выписываемых урологами, стремительно падает. Почему?

Стоит упомянуть, что само название антигена не совсем удачно: не так уж он и специфичен для простаты — определяется и в грудном молоке, и в амниотической жидкости, и в моче, и в половых путях женщин, и в слюнных железах, и в крови при раке молочной железы, легких, матки и (иногда) почек. Референсные значения маркера («норма», установленная при тестирования внушительной группы кажущихся здоровыми людей) сильно меняются с возрастом — из-за разрастания простаты, но не все при интерпретации результатов анализа это учитывают. Уровень ПСА увеличивается, соответственно, и при так называемой аденоме простаты (ДГПЖ), простатите, различных воздействиях на железу. С другой стороны, выявлено немало случаев рака без увеличения ПСА. Да и вообще, индивидуальные особенности в разумных пределах никто не отменял... Годовой прирост ПСА, оказалось, для выявления рака не более информативен, чем общий уровень антигена.

Считается, что помимо ложноположительных результатов, не подтвержденных биопсией (а это 70% людей с высоким ПСА), результаты, действительно выявившие злокачественную трансформацию, но ещё «зачаточную», бессимптомную, тоже пользы не приносят. Особенно в преклонном возрасте. Не зная о диагнозе, человек обычно успевает умереть совсем от других причин, так и не развив симптоматику. Случайная скрининговая находка побуждает 90% пациентов начать лечение (а перед ним пройти «круги ада» дообследования и осознания себя онкобольным), несмотря на высокие риски: для кого-то заканчивается смертью простатэктомия, кто-то страдает от токсичности препаратов и лучевой терапии (инфаркты, импотенция, недержание мочи, тромбозы). Но возможная смерть от рака пугает больше... А действительно ли скрининг помогает ее избежать?

Ни европейские, ни американские крупнейшие исследования 2009 и 2012 годов не выявили достоверной разницы между группой скрининга и контрольной группой ни в общей смертности, ни в смертности от рака простаты. Хотя в одном из них снижение смертности от рака простаты в скрининговой группе было — на одного человека из тысячи, — но и для этого объяснения нашлись [1].

Последние рекомендации Экспертной комиссии США в области профилактики (USPSTF), Американского противоракового общества (ACS) и Европейской ассоциации урологов (EAU) почти идентичны [1, 2]. Они отрицают целесообразность скрининга количества ПС у «бессимптомного» населения при существующем уровне знаний о раке предстательной железы и роли антигена в других процессах. «Потенциальная выгода не перевешивает ожидаемый вред» (USPSTF, 2012).

Здоровый человек должен сам (посоветовавшись с врачом, учитывая индивидуальные факторы риска) решить, а стоит ли анализ нервов и здоровья? И это актуально не только для этого заболевания.

Другое дело, если симптомы есть, если (особенно) опухоль уже удалялась или подавлялась (для выявления рецидивов) или если обнаружены метастазы непонятного происхождения — здесь ценность этого онкомаркера высока. Можно определить и более надежные показатели — отношение свободного ПСА к общему (чем меньше свободного антигена по сравнению со связанным — тем хуже) или неактивные формы ПСА (признак злокачественной трансформации).

Но ведь правда же, сложно выбрать неведение? — Ред.

Терапия рака простаты базируется на трех китах — хирургии, лучевой терапии и гормональной терапии. Создание последней стало главным делом жизни нашего сегодняшнего героя, канадо-американcкого врача Чарльза Хаггинса — человека очень интересной судьбы.

Чарльз Брентон Хаггинс родился в Канаде (в Галифаксе) в семье, не чуждой медицины: его отец, тоже Чарльз — Чарльз Эдвард Хаггинс, — был фармацевтом. В 18 лет юный Хаггинс поступил в Гарвардскую медицинскую школу в Бостоне и в 1924 году получил медицинскую степень.

В 1927 году он женился на медсестре университетского госпиталя в Мичигане, Маргарет Веллман (он был интерном в этом госпитале). Более чем на полвека Маргарет стала для него не только женой, но и соратником — помощницей в работе и редактором его научных статей.

Тогда же Хаггинс перешел на открывшийся факультет медицинской школы Чикагского университета преподавателем хирургии. Параллельно доктор, разумеется, практиковал, выбрав себе урологическую специальность.

Сравнительно молодому врачу нужно было повышать свою научную и медицинскую квалификацию, и Хаггинс сначала посещал Институт Листера в Лондоне, а в начале 1930-х годов выбрал себе в качестве научного руководителя и партнера немца Отто Генриха Варбурга (рис. 1). Как раз в 1931 году Варбург стал нобелевским лауреатом за «открытие природы и способа действия дыхательного фермента» (то есть — за работы по клеточному дыханию; под «ферментом» подразумевалась цитохромоксидаза).

Именно Варбург в конце 1920-х обнаружил, что клетки раковой опухоли получают энергию за счет анаэробного гликолиза*. И именно в лаборатории Варбурга Хаггинс впервые занялся изучением онкологических заболеваний. Какое-то время американец пытался научиться малигнизировать соединительную ткань, но потом урологическая специальность дала о себе знать, и Хаггинс обратился к раку простаты.

Фрэнсис Пейтон Роус

Рисунок 3. Фрэнсис Пейтон Роус (1879 1970). Американский патолог, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1966 года «за открытие онкогенных вирусов». А именно — вируса саркомы Рауса (Роуса). Роус обнаружил этого фильтрующегося агента (позже его отнесли к ретровирусам) в опухолевой ткани фермерской курицы. С фермой вообще в его жизни было много связано: например, заразившись на учебном вскрытии туберкулезом, Роус на год покинул медицинскую школу и оздоравливался ковбойской работой на дядюшкином ранчо. Помимо онкогенных вирусов занимался физиологией печени и разработкой технологий хранения крови. Роус — один из создателей раствора для сбережения крови — ACD (на основе кислоты, цитрата и декстрозы). Благодаря этим работам во время Первой мировой войны появился первый в мире банк крови (в Бельгии, прямо у линии фронта).

* — «Рак, в отличие от других заболеваний, имеет бесчисленное множество вторичных причин. Но даже у рака есть всего одна первичная причина. Если кратко, основная причина рака — это замена кислородного дыхания в нормальных клетках тела на ферментацию глюкозы». Практически этими же словами — словами Отто Варбурга — начинается интересная статья о метаболизме раковых клеток, но уже в свете современных исследований: «Страшней клешней на свете нет...» [3]. Преобладание гликолиза с высоким выходом лактата (молочной кислоты) в опухолевых клетках подмечено Варбургом абсолютно верно, только вот это не первопричина рака, а, скорее, следствие мутаций ДНК, приводящих к малигнизации. Еще интереснее то, что лактат стимулирует перепрограммирование наших макрофагов, превращая убийц раковых клеток в их «кормилиц», что поддерживает рост опухоли: «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [4]. С другой стороны, этот процесс — еще одна возможная мишень для терапии. — Ред.

Уже тогда было известно, что единственное животное, кроме человека, страдающее раком простаты, — это собака. И именно собаки стали главным экспериментальным материалом Хаггинса. Уже к началу Второй мировой войны Хаггинс и его сотрудники сумели хирургически изолировать простату собаки и начать изучение влияния на нее гормонов. Достаточно быстро стало понятно, что тестостерон (рис. 2) ускоряет рост простаты, а эстрогены его замедляют. И уже в 1941 году вышли три ключевые работы Хаггинса о терапии эстрогеном и положительном влиянии кастрации (в данном случае — химической) на опухоль простаты, положив начало гормональной терапии рака простаты [5]. Это вообще были первые работы, которые показали, что рак можно контролировать при помощи химических веществ.

Одной разновидностью онкологических заболеваний Хаггинс не ограничился. С 1951 года он, став директором Лаборатории Бена Мэя по изучению рака в Чикагском университете, занялся раком другой железы — молочной. Уже в 1950-х он сумел показать, что при распространенных метастазах рака молочной железы одновременное двустороннее удаление надпочечников и яичников приводит к объективному улучшению состояния больных.

Тем не менее главным итогом его жизни стала гормональная терапия рака простаты. В 1966 году Хаггинс получил высшую награду для врача — Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Он разделил ее со своим более старшим соотечественником, Фрэнсисом Пейтоном Роусом (рис. 3), который получил премию тоже за изучение рака — за открытие онкогенных вирусов. (Эта премия интересна тем, что свое открытие — вирус саркомы — Роус совершил в 1911 году, а номинировать на «нобеля» его стали с 1926 года; таким образом, премии ученый ждал более полувека. Подробнее о Роусе — в свое время.) Кстати, Хаггинс получил одну из очень немногих «урологических» Нобелевских премий: всех урологов-нобелиатов можно перечесть по пальцам одной руки (как вообще все нобелевские работы, имеющие ключевое значение для урологии).

В своей нобелевской лекции «Эндокринно-обусловленная регрессия рака» Хаггинс сказал: «Воздействие на развитие рака при помощи эндокринных методов основывается на трех положениях. Во-первых, некоторые типы раковых клеток по их ответу на изменение гормонального статуса значительно отличаются от клеток, от которых они произошли. Во-вторых, некоторые формы рака являются гормонозависимыми, и при удалении этих гормонов такие клетки погибают. В-третьих, развитие некоторых форм рака тормозится при введении больших количеств определенных гормонов» [6]. Этими тремя положениями наука о гормональной терапии рака простаты пользуется до сих пор.

Удивительно, что, достигнув вершин (а всего у ученого было более 100 наград и почетных званий), Хаггинс не пошел, как многие, в административную деятельность. Он никогда не возглавлял ничего крупнее лаборатории и отдавал всего себя исследованиям.

Хаггинс настаивал: «Открытие — это для одного ума, возможно, в компании с несколькими студентами». Он призывал коллег: «Не пишите книги. Не учите сотни студентов. Открытие — наш бизнес. Сделайте чертовски хорошие открытия!» Собственно, «Открытие — это наш бизнес» стало девизом Хаггинса, табличка с этой надписью даже висела над его рабочим столом в Чикагском университете.

Ученый всегда считал, что нет более острых ощущений, чем те, которые случаются в момент открытия. Не удивительно, что даже 20 лет спустя Хаггинс помнил тот день, когда понял, как лечить прогрессирующий рак простаты. «Я был взволнован, нервен, счастлив, — вспоминал он. — Той ночью я шел домой — одну милю, — и мне пришлось два или три раза присесть, настолько сильно колотилось мое сердце. Я думал — это принесет пользу человечеству навсегда... Тысячу лет спустя люди будут пользоваться моим методом».

Хаггинс прожил долгую жизнь, скончавшись в 1997 году на 96-м году своей жизни, позже одного из двух своих детей. Он успел застать семерых внуков и восьмерых правнуков — достойная награда для человека, придумавшего, как спасать мужские жизни.

Первый вариант статьи был опубликован в блоге автора на сайте Политехнического музея [7].

Литература

  1. Скрининг рака простаты. Сайт Противоракового общества России;
  2. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J., Bolla M., Joniau S., van der Kwast T. et al. (2014). EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur. Urol. 65, 124–137;
  3. биомолекула: «Страшней клешней на свете нет...»;
  4. биомолекула: «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет»;
  5. Huggins C., Hodges C.V. (1972). Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. CA Cancer J. Clin22 (4), 232–40;
  6. Endocrine-induced regression of cancers. Нобелевская лекция Ч.Б. Хаггинса (1966);
  7. Паевский А. «Нобелиат-уролог». Сайт политехнического музея.

Автор: Паевский Алексей.

Число просмотров: 766.

Creative Commons License — условия использования и распространения материалов сайта.
Вернуться в раздел «Личность»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Re: Ударивший гормонами по раку

Шалимов Владимир — 19 мая, 2015 г. 09:47. (ссылка)

Какие благородные лица!Какие великие люди..

(ответить)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.