Лекарственная травка. Каннабиноиды и пищевое поведение

Такой эффект, описываемый в народе как «свин» или «пробило на хавчик», хорошо известен, и он даже используется в медицине для повышения аппетита у пациентов, страдающих потерей оного вследствие болезненной анорексии или особо токсичного онкологического лечения. Вызывают этот эффект психоактивные вещества конопли (Cannabis) — каннабиноиды. Самый активный и изученный из них — терпеноид дельта-9-тетрагидроканнабинол, или ТГК. Именно этот каннабиноид — в синтетическом исполнении под непатентованным названием дронабинол — разрешен для медицинского применения в США, Канаде и некоторых странах Европы. Поскольку его преимущества над иными противорвотными и обезболивающими препаратами сомнительны, выписывают дронабинол лишь в случаях непереносимости стандартной терапии. Однако в ближайшие годы может подтвердиться эффективность ТКГ или экстракта конопли в преодолении некоторых симптомов рассеянного склероза [1], а также в борьбе с глаукомой. Что касается аппетита, то давно замечено, что марихуана усиливает вкусовые ощущения и повышает удовольствие от съеденной пищи (правда, и неприятный вкус тоже усиливает). Однако конкретные механизмы действия каннабиноидов на пищевое поведение животных не были детально описаны.

В 2015 году исследователи из Йельского университета (США) под руководством Тамаса Хорвата вскрыли парадоксальность этих механизмов: аппетит пробуждается путем активации мозговых контуров, нормальной функцией которых является создание чувства насыщения, а вовсе не неконтролируемого голода. Однако парадоксальность оказалась лишь внешней: исследование, проведенное на особой линии генетически модифицированных мышей, пролило свет на «взлом» системы чувства насыщения [4, 5]. Всё объяснилось сложным режимом работы особой группы нейронов гипоталамуса, вырабатывающих проопиомеланокортин (ПОМК) — предшественник целого ряда гормонов, среди которых адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланокортины) и эндогенный опиоид β-эндорфин.

Что общего у марихуаны и митохондрий (кроме первой буквы)?

Как мы выяснили, следствие стимуляции ПОМК-нейронов — снижение аппетита, а АПБ-нейронов — его повышение. Поэтому феномен жора после употребления марихуаны логично было бы объяснить ингибированием первой клеточной популяции и/или активацией второй. Однако в результате свежего исследования, проведенного группой Тамаса Хорвата, выяснилось, что в реальности «травка» действует с точностью до наоборот: голод у сытых мышей (видимо, и у людей) провоцируется активацией ПОМК-нейронов, АПБ-клетки при этом «молчат» [5].

Ученые собрали доказательства участия рецепторов каннабиноидов CB₁R в этом странном процессе. Конечно, о них знали давно и обнаруживали в разных структурах мозга, но в этом исследовании четко показали: рецепторы CB₁R встречаются в дугообразном ядре гипоталамуса не только в мембране нейронных бутонов (окончаний аксонов, высвобождающих медиаторы на другие нейроны), но и в... митохондриях ПОМК-нейронов. Так вот стимуляция этих рецепторов как раз и запускает альтернативный путь, приводящий к подавлению выделения α-МСГ (вызывающего чувство насыщения) и секреции β-эндорфина, который, воздействуя на μ-опиоидные рецепторы нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса, и вызывает зверский аппетит (рис. 3). Получается, прирученные бактерии — митохондрии [10] — «чувствуют» каннабиноиды и заставляют сытых млекопитающих метаться в поисках пищи.

На основе собранных доказательств авторы работы предложили схему возбуждения ПОМК-нейронов каннабиноидами, включающую два пути.

1. Пресинаптический путь (стандартный и вспомогательный): при взаимодействии каннабиноидов с CB₁R-рецепторами аксонов, образующих синапсы с ПОМК-нейронами, блокируется выход тормозного нейромедиатора ГАМК из пресинаптических нейронов (например, АПБ-клеток). В результате ПОМК-нейроны могут возбуждаться.
2. Митохондриальный путь (новый и основной): при взаимодействии каннабиноидов с CB₁R-рецепторами митохондрий ПОМК-нейронов стимулируется митохондриальное дыхание, вырабатываются активные формы кислорода (АФК) и возрастает экспрессия митохондриального разобщающего белка 2 (РБ2, UCP2). Именно этот белок участвует в регуляции продукции АФК и пищевого поведения. Метаболические изменения в митохондриях сопровождаются увеличением числа контактов митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР), что может свидетельствовать об активации синтеза и секреции нейропептидов.

Но почему же в этом случае клетки выделяют β-эндорфин? Дело в том, что противоположно действующие α-МСГ и β-эндорфин кодируются одним и тем же геном Pomc, раз формируются путем посттрансяционных превращений из одного пептида ПОМК (рис. 2). Уровни экспрессии генов двух конвертаз, осуществляющих это формирование, при связывании каннабиноидов с CB₁R-рецепторами не различаются. Судя по всему, α-МСГ и β-эндорфин производятся и в этом случае в равных количествах, однако секретируются ПОМК-нейронами селективно. Тамас Хорват и его коллеги показали, что около 35% ПОМК-нейронных бутонов, образующих синапсы с нейронами паравентрикулярного ядра, содержат секреторные пузырьки либо с α-МСГ, либо с β-эндорфином. То есть производятся эти пептиды синхронно и в равных количествах, но хранятся раздельно, а главное — секретируются ПОМК-нейронами под контролем разных сигналов. РБ2 под воздействием каннабиноидов «переводит стрелку» с пути секреции снижающего аппетит α-МСГ на путь выделения вызывающего непреодолимый жор (не исключено, что и ожирение) β-эндорфина. Нокаут гена Ucp2 в эксперименте блокировал и секрецию эндорфина, и чувство голода у сытых мышей. Кстати, β-эндорфин, возможно, не единственный орексигенный пептид, секретируемый ПОМК-нейронами: подталкивать к принятию пищи может еще одно производное ПОМК — γ-МСГ [4].

Пока не известно, уникален ли описанный эффект РБ2 для ПОМК-популяции нейронов, ведь ранее было показано, что этот белок производится и множеством других клеток нервной системы. Неизвестно также, реагируют ли на каннабиноиды точно таким образом нейроны других областей мозга. Коллектив из Йеля фокусировал внимание именно на CB₁R-опосредованном неконтролируемом жоре сытых животных, как раз характерном для любителей «травки». Не исключено, что гипоталамические ПОМК-нейроны задействованы и в развитии иной симптоматики, связанной с употреблением марихуаны.

Статья написана по идее и при участии Антона Чугунова.

Литература

1. Koppel B.S., Brust J.C., Fife T., Bronstein J., Youssof S., Gronseth G., Gloss D. (2014). Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 82, 1556–1563;
2. Cannabis. World Drug Report 2014. Сайт Управления ООН по наркотикам и преступности (UNODC);
3. Wade L. (2015). Canadian registry to track thousands of pot smokers. Science. 348 (6237), 846;
4. Patel S., Cone R.D. (2015). Neuroscience: a cellular basis for the munchies. Nature. 519, 38–40;
5. Koch M., Varela L., Kim J.G., Kim J.D., Hernández-Nuño F., Simonds S.E. et al. (2015). Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature. 519, 45–50;
6. Zac-Varghese S., Tan T., Bloom S.R. (2010). Hormonal interactions between gut and brain. Discov. Med. 10, 543–552;
7. Романова И.В., Михрина А.Л. (2013). Участие агути-подобного белка в механизмах регуляции цикла бодрствование-сон. Физиология человека. 39, 24–30;
8. Upadhya M.A., Nakhate K.T., Kokare D.M., Singh U., Singru P.S., Subhedar N.K. (2012). CART peptide in the nucleus accumbens shell acts downstream to dopamine and mediates the reward and reinforcement actions of morphine. Neuropharmacology. 62, 1823–1833;
9. Дофаминовые болезни;
10. Как появились митохондрии (рассказ, похожий на сказку).