биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Пробило на хавчик

[19 июня, 2015 г.]

Навязчивое желание есть, есть и ещё раз есть после употребления каннабиса, даже если желудок с этим не согласен, — и проклятие, и спасение. Всё зависит от целей применения этого растения. А свежеоткрытый механизм действия каннабиноидов на мозг оказался и вовсе парадоксальным: неукротимый аппетит вызывается стимуляцией нейронов гипоталамуса, которые обычно формируют чувство сытости. И здесь не обошлось без «бактериальных засланцев» — митохондрий.

Лекарственная травка. Каннабиноиды и пищевое поведение

Такой эффект, описываемый в народе как «свин» или «пробило на хавчик», хорошо известен, и он даже используется в медицине для повышения аппетита у пациентов, страдающих потерей оного вследствие болезненной анорексии или особо токсичного онкологического лечения. Вызывают этот эффект психоактивные вещества конопли (Cannabis) — каннабиноиды. Самый активный и изученный из них — терпеноид дельта-9-тетрагидроканнабинол, или ТГК. Именно этот каннабиноид — в синтетическом исполнении под непатентованным названием дронабинол — разрешен для медицинского применения в США, Канаде и некоторых странах Европы. Поскольку его преимущества над иными противорвотными и обезболивающими препаратами сомнительны, выписывают дронабинол лишь в случаях непереносимости стандартной терапии. Однако в ближайшие годы может подтвердиться эффективность ТКГ или экстракта конопли в преодолении некоторых симптомов рассеянного склероза [1], а также в борьбе с глаукомой. Что касается аппетита, то давно замечено, что марихуана усиливает вкусовые ощущения и повышает удовольствие от съеденной пищи (правда, и неприятный вкус тоже усиливает). Однако конкретные механизмы действия каннабиноидов на пищевое поведение животных не были детально описаны.

Закон–врач–каннабис–пациент: как выстроить отношения?

Согласно «Всемирному докладу о наркотиках — 2014» Управления ООН по наркотикам и преступности, мировое употребление марихуаны слегка сократилось — в особенности за счет ряда стран Западной и Центральной Европы. Тем не менее с «травкой» близко знакомы 177 млн человек, а в странах Северной Америки наблюдается даже рост употребления каннабиса, что связывают с распространением среди населения представлений о низких рисках такой «забавы». В Уругвае и штатах Колорадо и Вашингтон недавно легализовали рекреационное потребление каннабиса (с определенными ограничениями), но для оценки последствий этой законодательной инициативы необходим ретроспективный взгляд — должны пройти годы. Сейчас очевидно одно — во всём мире растет число обращений «марихуанщиков» за медицинской помощью [2].

В мае 2015 года в Канаде стартовал уникальный проект, призванный сформировать Квебекский реестр каннабиса — в последующие 10 лет объединить анонимные сведения обо всех случаях (примерно 3000) лечебного курения марихуаны в провинции Квебек. За каждым пациентом будут следить в течение четырех лет. Организаторы проекта сетуют на то, что всё больше регионов легализуют применение каннабиса в медицинских целях, однако полноценные клинические испытания курительной конопли практически не проводились. Психолог Международного университета Флориды Рауль Гонсалес, изучающий влияние каннабиса на познавательную деятельность больных СПИДом, справедливо замечает: «Решения [по медицинской марихуане] принимаются в избирательных урнах вместо лабораторий». Потому-то ученые решили наконец наверстать упущенное: на основе созданной базы данных об исходной симптоматике тысяч канадцев, назначенных дозах и эффектах сформировать более взвешенное, статистически достоверное представление об эффективности и безопасности каннабис-терапии.

Почти никто не сомневается, что марихуана ослабляет спазмы у пациентов с рассеянным склерозом и нейропатическую боль, повышает аппетит и способствует набору веса у истощенных больных, подвергающихся агрессивной химиотерапии по поводу рака или СПИДа. Однако врачи не располагают четкими инструкциями по дозировкам и побочным эффектам марихуаны, что выливается в неуверенность и нежелание ее назначать. Координатор проекта Марк Вейр уверен, что марихуана стала частью современного общества, и врачи должны осознанно говорить о ней с пациентами. Без крупномасштабных клинических испытаний врачи так и будут ломать голову над тем, действительно ли марихуана работает. А финансировать такие испытания никто желанием не горит: фармкомпании в производстве высушенной травы для курения не заинтересованы, поскольку вложенные деньги не отобьются. Пока придется довольствоваться Квебекским реестром [3].

В 2015 году исследователи из Йельского университета (США) под руководством Тамаса Хорвата вскрыли парадоксальность этих механизмов: аппетит пробуждается путем активации мозговых контуров, нормальной функцией которых является создание чувства насыщения, а вовсе не неконтролируемого голода. Однако парадоксальность оказалась лишь внешней: исследование, проведенное на особой линии генетически модифицированных мышей, пролило свет на «взлом» системы чувства насыщения [4, 5]. Всё объяснилось сложным режимом работы особой группы нейронов гипоталамуса, вырабатывающих проопиомеланокортин (ПОМК) — предшественник целого ряда гормонов, среди которых адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланокортины) и эндогенный опиоид β-эндорфин.

Центральное звено регуляции аппетита: главные герои и их помощники

Центральная регуляция аппетита осуществляется сигнальными путями гипоталамуса — преимущественно аркуатного (дугообразного) ядра. Гипоталамус благодаря локальному отсутствию гематоэнцефалического барьера интегрирует гормональные сигналы, поступающие из пищеварительной системы, жировой ткани и системы вознаграждения мозга, и в соответствии с ними генерирует «команды», ослабляющие или усиливающие обмен веществ, моторику кишечника и аппетит. Клетки дугообразного ядра передают сигналы на нейроны II порядка в других частях гипоталамуса, особенно в паравентрикулярном ядре, где производятся гормоны, регулирующие активность симпатической нервной системы, работу щитовидной железы и надпочечников [6].

Резиденты центра

В пределах дугообразного ядра гипоталамуса «проживают» две популяции нейронов, действующих разнонаправленно и таким образом поддерживающих энергетический баланс организма:

Центральное звено системы поддержания энергетического баланса

Рисунок 1. Центральное звено системы поддержания энергетического баланса. Синим цветом подписаны рецепторы: Y1R — нейропептида Y, MС3R/MС4R — меланокортина (МСГ), LepR — лептина, GHSR — грелина. На схеме не представлены рецепторы каннабиноидов — CB1R (на нейронах I порядка) — и β-эндорфина — μ-опиодные (на нейронах II порядка). Периферические анорексигенные гормоны лептин и инсулин разнонаправленно действуют на две популяции нейронов дугообразного ядра гипоталамуса (голубая зона), понижая аппетит. Орексигенный гормон грелин активирует нейроны AgRP/NPY (АПБ/НП-y), повышая аппетит. Популяция POMC/CART (ПОМК/КАРТ) может самоингибироваться через MC3R-рецепторы и ингибироваться нейромедиатором ГАМК, выделяемым аксонами нейронов AgRP/NPY. Активность последних подавляется β-эндорфином, при определенных условиях секретируемым POMC/CART-нейронами. Рисунок Barsh и Schwartz с сайта blog.targethealth.com, адаптирован.

  1. Нейроны, продуцирующие орексигенные пептиды, стимулирующие аппетит и снижающие скорость метаболизма и расхода энергии, — агути-подобный белок и нейропептид Y (преобладающий пептид ЦНС);

    Нейропептид Y (НП-y, NPY) человека, взаимодействуя с нейронными рецепторами Y1R и Y5R, повышает аппетит и способствует отложению жира в области живота. Стимуляция Y2R (это авторецептор) и Y4R, по всей видимости, дает обратный эффект. При голодании экспрессия гена нейропептида Y возрастает, после принятия пищи падает. Некоторые исследования показывают, что этот пептид снижает болевую чувствительность, помогает преодолевать стрессы и противостоять алкогольной зависимости.

    Агути-подобный белок (АПБ, agouti-related protein/peptide, AgRP) — обратный агонист рецепторов меланокортинов (МСГ) MC3R и MC4R, которые напрямую связаны с интенсивностью метаболизма и контролем массы тела*. Мутации в гене белка MC4R связывают с наследственной полнотой у людей, причем иногда бывает достаточно повреждения только этого гена. Сигнальные пути этих рецепторов активируются МСГ (аппетит подавляется) и ингибируются АПБ (аппетит повышается). Экспрессия гена AGRP в нейронах гипоталамуса тормозится лептином (ранее называемым гормоном насыщения) и активируется грелином (гормоном голода). Подавление лептином синтеза АПБ, конкурирующего с МСГ за связывание с рецепторами MC4R, обеспечивает реализацию эффектов МСГ — снижение аппетита и предотвращение ожирения (рис. 1). «Хроническое» же взаимодействие MC4R с АПБ, наоборот, приводит к обжорству.

    * — Другой тип меланокортиновых рецепторов — MC1R — локализован в коже и регулирует активность меланоцитов, то есть отвечает за цвет покровов млекопитающих. Связывание MC1R с α-МСГ приводит к синтезу черного или коричневого эумеланина, а с белком агути (agouti signalling protein, Asip) — к выработке желтого или красного феомеланина. Своеобразный характер секреции белка агути обусловливает возникновение окраски агути (чередование желтых и черных полос на каждом волоске) либо ослабление «эумеланиновой» пигментации частей тела (гнедая масть лошадей). Цвет человеческих волос этот белок не определяет. Белок агути был открыт чуть раньше гомолога, вырабатываемого в гипоталамусе (25% идентичности, общий мотив — уникальный ингибиторный цистиновый узел, ICK). Гомолог назвали агути-подобным белком. В этом и заключается разгадка странного имени одного из наших орексигенных героев.


    Было обнаружено, что уровень агути-подобного белка повышен в плазме крови мужчин с ожирением, что быстро вылилось в разработку ИФА-систем для количественного определения человеческого АПБ с целью изучения метаболических процессов, приводящих к ожирению. Полиморфизм гена AGRP связывают не только с ожирением, но и с нейрогенной анорексией, а экспрессия этого гена снижается после острого стресса. Оказалось, что системы регуляции энергетического баланса и ответа на стресс вообще сильно переплетены. Видимо, не последнюю роль в этом может играть модулирование АПБ-нейронами активности клеток дофаминергической системы [7].

  2. Нейроны, продуцирующие анорексигенные нейропептиды, подавляющие аппетит, — проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт.

    О кокаин-амфетамин-регулируемом транскрипте (КАРТ, CART) пока мало что известно. Судя по всему, это эндогенный психостимулятор, подобный по действию амфетамину и кокаину, и потенциальная мишень для терапии наркотической зависимости. Мутации гена CARTPT связывают со склонностью к алкоголизму. Предполагают, что КАРТ играет ключевую роль в модуляции активности мезолимбического дофаминового пути системы вознаграждения мозга [8, 9]. Показано, что этот пептид уменьшает аппетит и скорость накопления жира, а снижение его активности в гипоталамусе животных (при депрессии, например) ведет к прожорливости и ожирению.

    Проопиомеланокортин (ПОМК, POMC) — прогормон, дающий начало множеству нейроактивных пептидов (рис. 2). В рассказе о парадоксальном действии каннабиноидов нас будут интересовать два производных ПОМК: α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ, α-MSH) и β-эндорфин. Первый пептид, агонист меланокортиновых рецепторов MC3R и MC4R, подавляет аппетит — в этом и заключается основная функция ПОМК-нейронов. β-Эндорфин образуется одновременно с α-МСГ, однако секретируется под действием других стимулов и оказывает обратный эффект на аппетит, взаимодействуя с другими рецепторами — μ-опиодными (благодаря их эталонному агонисту — морфину — в названии появилась буква μ). Помимо пробуждения аппетита посредством активации этих рецепторов, β-эндорфин ингибирует активность AgRP-нейронов (ведь их возбуждение дает тот же орексигенный эффект — перебор не нужен).
    Производные проопиомеланокортина

    Рисунок 2. Производные проопиомеланокортина (ПОМК). ПОМК — 241 а.о., α-МСГ — 13 а.о., γ-МСГ — 11 а.к., β-эндорфин — 31 а.о. В зависимости от локализации в ЦНС и поступающих стимулов различные эндопептидазы (конвертазы прогормонов в содружестве с карбоксипептидазой Е) разрезают прогормон ПОМК в нужных местах — так формируется необходимый в данный момент набор нейропептидов (в равных количествах). Рисунок с сайта biokhimija.ru.


    ПОМК-система функционально сложна: ее нейроны проецируются более чем в 100 участков мозга, часть клеток отвечает на стимуляцию инсулином, часть — лептином, а примерно половина может автоингибироваться с помощью рецепторов MC3R. Более того, активность ПОМК-нейронов регулируется и посредством рецепторов каннабиноидов CB1R (да-да, они есть даже у никогда не употреблявших коноплю животных — в организме вырабатываются собственные, эндогенные, каннабиноиды и, соответственно, их рецепторы). В итоге эта система способна воспринимать разнородные стимулы и генерировать ответы посредством различных сигнальных систем и нейронных контуров — в этом кроется и секрет парадоксальности действия марихуаны.

Мигранты с периферии

Пока не доказано иное (а эта область биологии довольно динамична — обнаруживаются новые пептиды, вскрываются противоречия, устаревают гипотезы), считается, что основные периферические модуляторы пищевого поведения — гормоны инсулин, лептин и грелин, разнонаправленно влияющие на активность гипоталамических нейронов.

Лептин (ранее — гормон насыщения) выделяется клетками жировой ткани при поступлении пищи, причем пропорционально количеству жира в организме, и снижает аппетит.

Инсулин выделяется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы после приема пищи (повышения уровня глюкозы в крови). Периферическое действие инсулина — анаболическое и антикатаболическое: он усиливает синтез жиров и белков, увеличивает поступление глюкозы в клетки (снижая ее уровень в крови), стимулирует образование из глюкозы гликогена и подавляет расщепление гликогена и жиров. Центральное же действие инсулина, наоборот, катаболическое — он снижает аппетит, смещая энергетический баланс в «затратную» сторону [6].

И лептин, и инсулин взаимодействуют с обеими популяциями нейронов: ингибируют орексигенные НП-y/АПБ-клетки и активируют условно анорексигенные ПОМК/КАРТ-клетки (рис. 1). Лептин, к тому же, уменьшает выход тормозного медиатора ГАМК из аксонов, контактирующих с ПОМК-нейронами. Всё это обычно приводит к анорексигенному эффекту — подавляет аппетит. Интересно, что инсулин стимулирует синтез лептина, а избыток лептина угнетает секрецию инсулина, вносит вклад в формирование инсулинорезистентности мышц и жировой ткани, то есть замешан в развитии сахарного диабета II типа. У тучных людей уровень лептина в крови повышен, но часто он не выполняет свою центральную функцию из-за развития лептинорезистентности, что в итоге мешает контролировать голод и худеть. Однако связь нарушения лептиновых сигнальных путей с эпидемией ожирения у людей совсем не очевидна — скорее прослеживается в исключительных случаях. Возможно, лептин лишь сигнализирует о достаточности энергетического запаса (жира), чтобы гипоталамус разрешил проведение энергетически затратных действий.

Клетками ЖКТ синтезируется ряд анорексигенных гормонов (и это понятно — кишечник сигнализирует: переваривать уже есть что, хватит объедаться), и лишь один пептид, стимулирующий аппетит, — грелин, гормон голода. Он вырабатывается стенками желудка и тонкого кишечника при голодании, в мозге взаимодействует с рецепторами гормона роста (GHSR1a) и стимулирует его секрецию, за что и получил свое название: growth hormone release-inducing (ghrelin). В дугообразном ядре гипоталамуса грелин возбуждает НП-y/АПБ-нейроны (рис. 1), подталкивая человека к принятию пищи, а также опосредует получение удовольствия от алкоголя и вкусной еды. У тучных людей уровень этого пептида обычно невысок, однако для стимуляции их аппетита хватает гораздо меньшего количества грелина.

Что общего у марихуаны и митохондрий (кроме первой буквы)?

Как мы выяснили, следствие стимуляции ПОМК-нейронов — снижение аппетита, а АПБ-нейронов — его повышение. Поэтому феномен жора после употребления марихуаны логично было бы объяснить ингибированием первой клеточной популяции и/или активацией второй. Однако в результате свежего исследования, проведенного группой Тамаса Хорвата, выяснилось, что в реальности «травка» действует с точностью до наоборот: голод у сытых мышей (видимо, и у людей) провоцируется активацией ПОМК-нейронов, АПБ-клетки при этом «молчат» [5].

Ученые собрали доказательства участия рецепторов каннабиноидов CB1R в этом странном процессе. Конечно, о них знали давно и обнаруживали в разных структурах мозга, но в этом исследовании четко показали: рецепторы CB1R встречаются в дугообразном ядре гипоталамуса не только в мембране нейронных бутонов (окончаний аксонов, высвобождающих медиаторы на другие нейроны), но и в... митохондриях ПОМК-нейронов. Так вот стимуляция этих рецепторов как раз и запускает альтернативный путь, приводящий к подавлению выделения α-МСГ (вызывающего чувство насыщения) и секреции β-эндорфина, который, воздействуя на μ-опиоидные рецепторы нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса, и вызывает зверский аппетит (рис. 3). Получается, прирученные бактерии — митохондрии [10] — «чувствуют» каннабиноиды и заставляют сытых млекопитающих метаться в поисках пищи.

Регуляция центра пищевого поведения каннабиноидами

Рисунок 3. Регуляция центра пищевого поведения каннабиноидами. а — Схема взаимодействия нейронов гипоталамуса. Нейроны I порядка (АПБ и ПОМК), локализованные в дугообразном (аркуатном) ядре высвобождают АПБ и нейропептид Y, α-МСГ и β-эндорфин, связывающиеся с рецепторами на нейронах II порядка в паравентрикулярном ядре и по-разному влияющие на аппетит. б — CB1R-опосредованные пути повышения аппетита. Связывание каннабиноидов с CB1R-рецепторами на синаптических бутонах АПБ-клеток подавляет высвобождение из них тормозного медиатора ГАМК (GABA), облегчая возбуждение ПОМК-нейронов. Связывание каннабиноидов с CB1R-рецепторами на мембране митохондрий самих ПОМК-нейронов повышает митохондриальное дыхание, образование активных форм кислорода и экспрессию разобщающего белка 2 (UCP2), который переключает ПОМК-нейроны на избирательную секрецию β-эндорфина — агониста μ-опиоидных рецепторов эффекторных нейронов. В итоге каннабиноиды заставляют есть, есть и есть даже после принятия пищи. Рисунок из [4], адаптирован.

На основе собранных доказательств авторы работы предложили схему возбуждения ПОМК-нейронов каннабиноидами, включающую два пути.

  1. Пресинаптический путь (стандартный и вспомогательный): при взаимодействии каннабиноидов с CB1R-рецепторами аксонов, образующих синапсы с ПОМК-нейронами, блокируется выход тормозного нейромедиатора ГАМК из пресинаптических нейронов (например, АПБ-клеток). В результате ПОМК-нейроны могут возбуждаться.
  2. Митохондриальный путь (новый и основной): при взаимодействии каннабиноидов с CB1R-рецепторами митохондрий ПОМК-нейронов стимулируется митохондриальное дыхание, вырабатываются активные формы кислорода (АФК) и возрастает экспрессия митохондриального разобщающего белка 2 (РБ2, UCP2). Именно этот белок участвует в регуляции продукции АФК и пищевого поведения. Метаболические изменения в митохондриях сопровождаются увеличением числа контактов митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР), что может свидетельствовать об активации синтеза и секреции нейропептидов.

Но почему же в этом случае клетки выделяют β-эндорфин? Дело в том, что противоположно действующие α-МСГ и β-эндорфин кодируются одним и тем же геном Pomc, раз формируются путем посттрансяционных превращений из одного пептида ПОМК (рис. 2). Уровни экспрессии генов двух конвертаз, осуществляющих это формирование, при связывании каннабиноидов с CB1R-рецепторами не различаются. Судя по всему, α-МСГ и β-эндорфин производятся и в этом случае в равных количествах, однако секретируются ПОМК-нейронами селективно. Тамас Хорват и его коллеги показали, что около 35% ПОМК-нейронных бутонов, образующих синапсы с нейронами паравентрикулярного ядра, содержат секреторные пузырьки либо с α-МСГ, либо с β-эндорфином. То есть производятся эти пептиды синхронно и в равных количествах, но хранятся раздельно, а главное — секретируются ПОМК-нейронами под контролем разных сигналов. РБ2 под воздействием каннабиноидов «переводит стрелку» с пути секреции снижающего аппетит α-МСГ на путь выделения вызывающего непреодолимый жор (не исключено, что и ожирение) β-эндорфина. Нокаут гена Ucp2 в эксперименте блокировал и секрецию эндорфина, и чувство голода у сытых мышей. Кстати, β-эндорфин, возможно, не единственный орексигенный пептид, секретируемый ПОМК-нейронами: подталкивать к принятию пищи может еще одно производное ПОМК — γ-МСГ [4].

Пока не известно, уникален ли описанный эффект РБ2 для ПОМК-популяции нейронов, ведь ранее было показано, что этот белок производится и множеством других клеток нервной системы. Неизвестно также, реагируют ли на каннабиноиды точно таким образом нейроны других областей мозга. Коллектив из Йеля фокусировал внимание именно на CB1R-опосредованном неконтролируемом жоре сытых животных, как раз характерном для любителей «травки». Не исключено, что гипоталамические ПОМК-нейроны задействованы и в развитии иной симптоматики, связанной с употреблением марихуаны.

Статья написана по идее и при участии Антона Чугунова.

Литература

  1. Koppel B.S., Brust J.C., Fife T., Bronstein J., Youssof S., Gronseth G., Gloss D. (2014). Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology82, 1556–1563;
  2. Cannabis. World Drug Report 2014. Сайт Управления ООН по наркотикам и преступности (UNODC);
  3. Wade L. (2015). Canadian registry to track thousands of pot smokers. Science348 (6237), 846;
  4. Patel S., Cone R.D. (2015). Neuroscience: a cellular basis for the munchies. Nature519, 38–40;
  5. Koch M., Varela L., Kim J.G., Kim J.D., Hernández-Nuño F., Simonds S.E. et al. (2015). Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature519, 45–50;
  6. Zac-Varghese S., Tan T., Bloom S.R. (2010). Hormonal interactions between gut and brain. Discov. Med10, 543–552;
  7. Романова И.В., Михрина А.Л. (2013). Участие агути-подобного белка в механизмах регуляции цикла бодрствование-сон. Физиология человека. 39, 24–30;
  8. Upadhya M.A., Nakhate K.T., Kokare D.M., Singh U., Singru P.S., Subhedar N.K. (2012). CART peptide in the nucleus accumbens shell acts downstream to dopamine and mediates the reward and reinforcement actions of morphine. Neuropharmacology62, 1823–1833;
  9. биомолекула: «Дофаминовые болезни»;
  10. биомолекула: «Как появились митохондрии (рассказ, похожий на сказку)».

Автор: Волкова Ольга.

Число просмотров: 1420.

Creative Commons License — условия использования и распространения материалов сайта.
Вернуться в раздел «Медицина»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.