биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Родословная нейронов: как носить в себе множество мутаций и выглядеть совершенно здоровым

[22 октября, 2015 г.]

Статья на конкурс «био/мол/текст»: На протяжении долгой истории развития нейробиологии ученые придерживались догмы: мозг взрослого человека не подвержен изменениям. Однако в ходе нового исследования впервые было показано, что значительное количество мутаций присутствует в мозговом веществе абсолютно здоровых людей, причем чаще всего они обнаруживаются в генах, которые нейрон использует наиболее активно. Попробуем разобраться, как этим можно воспользоваться и чем это грозит.

Обратите внимание!

Эта работа опубликована в номинации «лучшее новостное сообщение» конкурса «био/мол/текст»-2015.


Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.


Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Мутации: патология или норма?

Каждая клетка нашего тела была создана путем деления клеток-предшественниц, которые, в свою очередь, восходят в развитии к зиготе. Значит ли это, что общий путь развития всех клеток организма обеспечивает общность генетического материала? Нет, и виной тому — мутации (рис. 1).

«Древо развития» мутаций

Рисунок 1. «Древо развития» мутаций в организме человека. Нарушения, обнаруженные в коре головного мозга, часто встречаются и в периферических органах. Рисунок из [4].

Мутации — коварные преобразования ДНК, которые страшны тем, что могут возникать в клетках любых тканей многоклеточного организма и на любых стадиях его развития. Распространено мнение, что мутации опасны потому, что могут наследоваться потомством. Действительно, мутации, передающиеся по наследству, приводят к возникновению и развитию таких серьезных заболеваний нервной системы, как шизофрения, аутизм, болезнь Альцгеймера. Виной тому — приобретаемые детьми генетические нарушения половых клеток родителей. Однако существуют и другие, ненаследуемые мутации, которые возникают в соматических клетках человека на протяжении всей его жизни.

Большинство людей имеет определенное количество соматических мутаций. Известным примером следствий соматических мутаций является появление опухолевых клеток, для которых характерны генетические нарушения*. Однако далеко не всегда соматическая мутация приводит к развитию онкологических заболеваний. Часто изменения генома не выливаются в какие-либо серьезные заболевания и могут встречаться у полностью здоровых людей. До настоящего момента ученые точно не знали, накапливаются ли они в головном мозге в таком количестве, чтобы послужить причиной серьезных нарушений нервной системы.

* — Об этих злокозненных мутациях и о том, как с ними жить и бороться с их последствиями, идет речь в материалах: «Рак молочной железы с семейной историей» [1] «Вероятность возникновения рака зависит от количества делений стволовых клеток» [2], «Генная терапия против рака» [3]. — Ред.

По мере роста и взросления человека геномы нейронов его головного мозга накапливают существенные различия. К такому выводу пришли ученые Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital) и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), опровергнув утверждение, что мозг взрослого человека не изменяется в течение жизни* [4, 5].

* — Последние годы оказались особенно урожайными на опровержения железобетонных нейробиологических догм. Как нам на радость разобрались с приговором «нервные клетки не восстанавливаются», описано в статье «Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить» [6]. — Ред.

Результаты недавнего исследования показали, что значительное количество соматических мутаций можно обнаружить в мозге полностью здоровых людей. Так, со временем геномы нейронов головного мозга человека начинают различаться — появляется мозаицизм. Это научное открытие позволит изучать роль соматических мутаций отдельных нейронов в развитии человека и ряда нервно-психических заболеваний.

Сколько мутаций может содержать в себе геном нейрона?

Ранее не было точно известно, способны ли соматические мутации, возникающие в нейронах головного мозга, провоцировать возникновение и развитие нейродегенеративных заболеваний. Для того чтобы установить истину, ученые решили изучить особую разновидность мутаций — однонуклеотидные варианты (single-nucleotide variants, SNVs). Эти нарушения могут возникнуть в нескольких или даже всего в одной клетке головного мозга. Исследователи проанализировали 36 нейронов, взятых из головного мозга трех умерших людей: 15-летней девушки, 17-летнего юноши и 42-летней женщины, которые не страдали нейродегенеративными заболеваниями.

Используя методы капиллярной цифровой полимеразной цепной реакции (digital PCR) и секвенирования геномов единичных клеток [7], ученые обнаружили, что каждый отдельный нейрон из трех образцов ткани мозга содержит в среднем от 1468 до 1580 однонуклеотидных вариантов (рис. 2). И если появление SNVs в опухолевых клетках связано преимущественно с ошибками при репликации ДНК, то нейронные мутации возникают в основном вследствие активной транскрипции генов.

Карта мутаций генома корковых нейронов

Рисунок 2. Карта мутаций генома корковых нейронов одного человека. 136 нейронов головного мозга 17-летнего человека распределены по четырем группам (обозначены разными цветами), выделенным по одной или нескольким мутациям (буквами A-D обозначены 18 клональных соматических мутаций). Рисунок из [5].

Дополнительно ученые сравнили гены нервных клеток с генетическим материалом, взятым из других тканей — в частности, сердца и кожи. Этот анализ показал, что мутации в нейронах в целом совпадают с однонуклеотидными вариантами в других типах клеток, то есть такие мутации присутствуют и в нейронах, и в других частях организма человека. Более того, был установлен следующий интересный факт: в ряде случаев клетки коры мозга показывали более высокую степень родства не с соседними нейронами, а с другими клетками организма (например, кардиомиоцитами).

Также было проведено исследование нервных клеток, взятых из разных областей головного мозга, с целью обнаружения аналогичных мутаций. Полученные результаты позволили сделать предположение о происхождении нервных клеток.

«Генеалогическое древо» нейронов

«Родословное древо» человека

Рисунок 3. «Родословное древо» человека из книги Э. Геккеля «Антропогения». Идея объединения всех живых существ в единое «древо» имеет более чем 150-летнюю историю. Рисунок с сайта vivovoco.astronet.ru.

Мутации возникают как за счет ошибок копирования ДНК, которые потенциально могут сопровождать каждый репликационный цикл, так и в результате иных мутационных процессов — например, под действием ультрафиолетового света. Закономерное следствие — каждая клетка организма может иметь свой собственный уникальный геном, который несет в себе информацию о происхождении и развитии клетки, воздействии на нее внешних факторов. Такие «записи» онтогенеза отдельных клеток позволят создать их «родословное древо».

В разных клетках происходят разные мутации, что обеспечивает несходство геномов. Кроме этого, мутационный профиль несет в себе долговременную память о происхождении и развитии каждой клетки. Информация, полученная при секвенировании геномов индивидуальных нейронов, может быть использована для декодирования всей картины развития человеческого мозга — для реконструкции своеобразного «генеалогического древа» нейронов. Этот подход позволит расширить знания о природе возрастных заболеваний и выявить различия между мозгом человека и мозгом других животных.

Основоположником генеалогии можно считать Чарльза Дарвина, который впервые изобразил филогенетическое древо живых организмов еще в 1837 году. В его основу легла идея о том, что все виды живых существ связаны друг с другом общим происхождением, подобно ветвям дерева, которые объединяет общий корень (рис. 3). Подобные мысли использовали при создании клеточной теории ученые Т. Шванн и М. Шлейден, определившие клетку как единый структурный элемент всех живых организмов. Наконец, более чем через 150 лет, в 2005 году, Д. Фрумкин и соавторы в своем исследовании показали, что соматические мутации присутствуют в клетках в достаточном количестве и могут быть использованы для воссоздания взаимосвязей всех клеток человека [8]. Таким образом, далеко не свежие идеи лежат в основе нового заключения о том, что каждый человек несет в себе собственное (клеточное) генеалогическое древо*.

* — Дерево — это красиво и понятно, дерево — это аллегория из мира эукариот... А как же работают биологи с прокариотическими дебрями, где схемы родственных связей не то что дерево не напоминают, даже лес для них простоват — сеть да и только? Об эволюционных перипетиях в разных мирах читайте: «Эволюция между молотом и наковальней, или как микробиология спасла эволюцию от поглощения молекулярной биологией» [9], «Карл Вёзе (1928–2012)» [10], «Вирусные геномы в системе эволюции» [11] и «Закинули археи эволюционный невод и вытянули...» [12]. — Ред.

Кристофер Уолш и другие сотрудники Гарвардской медицинской школы в результате исследования однонуклеотидных вариантов предложили подход к установлению происхождения нервных клеток человека [5]. Так, если в двух отдельно взятых нейронах присутствуют одни и те же мутации, то они с высокой долей вероятности происходят от одной клетки-предшественницы. В том случае, если совпадает лишь часть мутаций, пути развития нейронов в какой-то момент времени разошлись.

Сравнивая геномы нейронов и других клеток организма, можно сделать следующий вывод: если какая-то мутация присутствует и в головном мозге, и в других соматических клетках — она возникла на раннем этапе онтогенеза. Если же определенная мутация встречается лишь в некоторых нейронах, это говорит о том, что она появилась сравнительно недавно. Таким образом можно проследить «родословную» нейронов вплоть до конкретного дня эмбрионального развития.

«Движение — это смерть»

Выше упоминалось, что мутации, обеспечивающие различия геномов соматических клеток, могут быть вызваны многими факторами. Так, длительное время считалось, что основной причиной мутаций в клетках головного мозга являются ошибки репликации ДНК. Однако в результате настоящего исследования ученые установили, что нарушения возникают не во время деления клетки, а при экспрессии генов. Всем известный девиз «Движение — это жизнь» не работает в случае соматических мутаций нейронов. Исследователи установили, что каждый раз, когда гены нейронов нашего мозга начинают активно работать — запуская программу синтеза новых белков, — появляется определенный риск возникновения мутаций.

Ученые пришли к выводу о том, что мутации в головном мозге накапливаются с возрастом и могут быть причастны к развитию нейродегенеративных заболеваний. Получается, что любой человек, сколь бы здоровым он ни был, является носителем огромного количества соматических мутаций — своеобразных «факторов риска». Чем это реально может грозить и как этого избежать — покажет время и будущие исследования нейробиологов.

Литература

  1. биомолекула: «Рак молочной железы с семейной историей»;
  2. биомолекула: «Вероятность возникновения рака зависит от количества делений стволовых клеток»;
  3. биомолекула: «Генная терапия против рака»;
  4. Linnarsson S. (2015). A tree of human brain. Science350, 37;
  5. Lodato M.A., Woodworth M.B., Lee S., Evrony G.D., Mehta B.K., Karger A. et al. (2015). Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history. Science360, 94–98;
  6. биомолекула: «Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить»;
  7. биомолекула: «Секвенирование единичных клеток (версия — Metazoa)»;
  8. Frumkin D., Wasserstrom A., Kaplan S., Feige U., Shapiro E. (2005). Genomic variability within an organism exposes its cell lineage tree. PLoS Comput. Biol. 1, e50;
  9. биомолекула: «Эволюция между молотом и наковальней, или как микробиология спасла эволюцию от поглощения молекулярной биологией»;
  10. биомолекула: «Карл Вёзе (1928–2012)»;
  11. биомолекула: «Вирусные геномы в системе эволюции»;
  12. биомолекула: «Закинули археи эволюционный невод и вытянули...».

Автор: Гобова Анна.

Число просмотров: 845.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.