биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Слизистый след раковых заболеваний

[2 декабря, 2015 г.]

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Муцины — главные гликопротеины слизи, покрывающей дыхательные, пищеварительные и мочеполовые пути. Слизистый слой защищает от инфекций, обезвоживания, физических и химических повреждений, а также играет роль смазки и способствует прохождению веществ по тракту. Но интересно другое: оказывается, по изменению уровня продукции муцинов в эпителиальных клетках различных органов — легких, простаты, поджелудочной железы и других — можно судить о развитии скрытых до поры до времени онкологических процессов. Особенно это актуально при затруднениях в диагностике рака и в определении источника опухолевых клеток при метастазировании.

Обратите внимание!

Эта работа опубликована в номинации «лучшее новостное сообщение» конкурса «био/мол/текст»-2015.


Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.


Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Муцины (от лат. mucus — слизь), или мукопротеины — семейство высокомолекулярных гликопротеинов, содержащих кислые полисахариды. Это семейство очень гетерогенно: молекулярный вес его представителей варьирует в пределах от 0,2 до 10 миллионов дальтон [1]. В своей структуре муцины содержат тандемные повторы из таких аминокислот, как пролин, треонин и серин; именно по двум последним идет гликозилирование [2]. У человека выделяют до 21 вида мукопротеинов, обозначаемых как MUC1, MUC2 и так далее (табл. 1), которые по месту своего расположения в слизи делятся на мембранные и секретируемые формы (рис. 1) [3].

Секретируемые и мембранные формы муцинов

Рисунок 1. Секретируемые и мембранные формы муцинов в защитном барьере эпителия. а — Секретируемые муцины формируют поверхностный защитный гель над эпителиальными клетками. MUC2 — самый распространенный муцин слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. б — Трансмембранные муцины экспонируются на поверхности клеток эпителия, где они представляют собой часть гликокаликса. Участки с тандемными повторами аминокислот на N-конце жестко закреплены над гликокаликсом, и при их отрыве у MUC1 и MUC4 открываются субъединицы муцинов, способные передать в клетку стрессовый сигнал. Рисунок из [2].

Таблица 1. Классификация муцинов и их примерная локализация в организме. Таблица составлена по данным [3].
Мембранно-связанные муцины:Секретируемые муцины:
MUC1 — желудок, грудная клетка, желчный пузырь, шейка матки, поджелудочная железа, дыхательные пути, двенадцатиперстная кишка, толстая кишка, почки, глаза, B-клетки, T-клетки, дендритные клетки, эпителий среднего ухаMUC2 — тонкая и толстая кишки, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха
MUC3A/В — тонкая и толстая кишки, желчный пузырь, эпителий среднего ухаMUC5B — дыхательные пути, слюнные железы, шейка матки, желчный пузырь, семенная жидкость, эпителий среднего уха
MUC4 — дыхательные пути, желудок, толстая кишка, шейка матки, глаза, эпителий среднего ухаMUC5AC — дыхательные пути, желудок, шейка матки, глаза, эпителий среднего уха
MUC12 — желудок, тонкая и толстая кишки, поджелудочная железа, легкие, почки, простата, маткаMUC6 — желудок, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь, поджелудочная железа, семенная жидкость, шейка матки, эпителий среднего уха
MUC13 — желудок, тонкая и толстая кишки (включая аппендикс), трахея, почки, эпителий среднего ухаMUC7 — слюнные железы, дыхательные пути, эпителий среднего уха
MUC16 — перитонеальный мезотелий, репродуктивные пути, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего ухаMUC19 — сублингвальные и субмандибулярные слюнные железы, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха
MUC17 — тонкая и толстая кишки, желудок, эпителий среднего ухаMUC20 — почки, плацента, толстая кишка, легкие, простата, печень, эпителий среднего уха (в некоторых источниках этот муцин относят к мембранно-связанным [1])

В слизистой оболочке муцины выполняют важную защитную функцию. Они помогают организму очищаться от ненужных субстанций, держать дистанцию от патогенных организмов и даже регулировать поведение микробиоты. В кишечнике, например, мукопротеины участвуют в диалоге между бактериями и эпителиальными клетками слизистой. Микробиота через эпителиальные клетки влияет на продукцию муцинов (рис. 2), а те, в свою очередь, могут участвовать в передаче воспалительных сигналов [4, 5]. К гликанам муцинов прикрепляются бактериофаги, которые тоже вносят свою лепту в регуляцию численности бактерий [6]. Углеводные цепи мукопротеинов прекрасно связывают воду, образуя плотный слой и удерживая таким образом антимикробные белки от смывания в просвет кишечника [7]. Конечно, в слизистой желудочно-кишечного тракта (и не только его) мукопротеины не являются основным защитным механизмом. Помимо муцинов в защите участвуют антимикробные пептиды, секретируемые антитела, гликокаликс и другие структуры.

Влияние микробиоты

Рисунок 2. Влияние микробиоты на секрецию слизи. Бактерии — комменсалы толстой кишки в ходе катаболизма неперевариваемых в тонкой кишке углеводов образуют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA, short-chain fatty acids), такие как ацетат, пропионат и бутират, которые повышают продукцию муцинов и защитную функцию эпителия. Рисунок из [5].

При длительном стрессовом воздействии на клетку возможна ее раковая трансформация. Под действием стресса клетка может потерять полярность, в результате чего ее апикальные трансмембранные молекулы, среди которых присутствуют и муцины, начнут экспонироваться на базолатеральных поверхностях. В этих местах муцины — нежелательные гости, так как их неспецифическое связывание с другими молекулами и рецепторами может привести к нарушению межклеточных и базальных контактов. MUC4, например, содержит EGF-подобный домен, способный связываться с тирозинкиназным рецептором соседней клетки и приводить к нарушению плотных контактов [2]. Лишенная связи с окружением, деполяризованная клетка имеет все шансы превратиться в раковую, если уже не является ею.

Структура мукопротеина MUC1

Рисунок 3. Структура мукопротеина MUC1. СТ — цитоплазматический домен, ТМ — трансмембранный домен. Рисунок из [12].

В диагностике некоторых видов злокачественных опухолей изучают профиль производимых клетками муцинов. Дело в том, что экспрессия генов разных типов мукопротеинов во время развития организма имеет специфические пространственно- временные рамки. Однако при онкологических заболеваниях часто наблюдают нерегулируемую экспрессию некоторых из этих генов. Например, MUC1 (рис. 3) в определенном количестве является маркером рака мочевого пузыря [8]. При патологии концентрация MUC1 значительно увеличивается, изменяется и структура мукопротеина. Путем воздействия на клеточный метаболизм через тирозинкиназные и другие рецепторы MUC1 усиливает продукцию факторов клеточного роста [8].

Однако оценка сывороточного уровня MUC1 — не слишком чувствительный, хотя и высокоспецифичный метод диагностики рака мочевого пузыря, для скрининга не подходящий, но для слежения за прогрессией пригодный. Установлено также, что благоприятный исход заболевания связан с гиперпродукцией рецептора к эпидермальному фактору роста HER3 на фоне повышенного содержания MUC1. Только с помощью совокупного анализа этих маркеров можно строить какие-то прогнозы [9].

Дальнейшие исследования, связанные с этим муцином, будут посвящены изучению влияния взаимодействий MUC1 с различными факторами и рецепторами на течение болезни. Кроме того, уже идентифицирован генный локус, ответственный за синтез молекулы MUC1. Этот локус рассматривают в качестве возможной мишени для проведения генной терапии в целях уменьшения риска развития первичной опухоли и ее метастазирования*.

* — Подробно о генетической терапии рассказано в статье «Генная терапия против рака» [10].

Другое исследование выявило, что аномальная экспрессия гена, кодирующего MUC4, является маркером рака поджелудочной железы. Ген этого муцина заметно экспрессировался именно в раковых клетках, но не в тканях нормальной или даже воспаленной железы (при хроническом панкреатите). В качестве основного диагностического метода ученые использовали ПЦР с обратной транскрипцией. Этим же способом они оценили и уровень синтеза мРНК MUC4 в моноцитарной фракции периферической крови пациентов: ведь именно по крови в случае успеха было бы легче всего проводить скрининг в клиниках. Такой анализ оказался достоверным способом выявления панкреатической аденокарциномы на ранних стадиях. У здоровых людей и при опухолях других органов экспрессию гена MUC4 не фиксировали [11].

Открытие того факта, что трансмембранные муцины ассоциированы с клеточной трансформацией и могут способствовать развитию опухоли, положило начало новому направлению в изучении противораковых агентов — пока в доклинических исследованиях.

Увеличение продукции муцинов можно наблюдать при самых разных болезнях, затрагивающих слизистые. Однако в некоторых случаях профиль экспрессии генов разных муцинов, возможно, удастся связать с конкретной патологией. Да и среди многочисленных структурных трансформаций муцинов, характерных для рака, можно выделить те, которые станут наиболее специфичными маркерами для рутинного выявления той или иной опухоли.

Литература

  1. Behera S.K., Praharaj A.B., Dehury B., Negi S. (2015). Exploring the role and diversity of mucins in health and disease with special insight into non-communicable diseases. Glycoconj. J. 32, 575-613;
  2. Kufe D.W. (2009). Mucins in cancer: function, prognosis and therapy. Nat. Rev. Cancer9, 874-885;
  3. Linden S.K., Sutton P., Karlsson N.G., Korolik V., McGuckin M.A. (2008). Mucins in the mucosal barrier to infection. Mucosal Immunol. 1, 183-197;
  4. Shan M., Gentile M., Yeiser J.R., Walland A.C., Bornstein V.U., Chen K. et al. (2013). Mucus enhances gut homeostasis and oral tolerance by delivering immunoregulatory signals. Science342, 447-453;
  5. Kamada N., Seo S.U., Chen G.Y., Núñez G. (2013). Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 13, 321-335;
  6. биомолекула: «Дружественные обитатели слизи: фаги как компонент иммунитета»;
  7. Birchenough G.M., Johansson M.E., Gustafsson J.K., Bergström J.H., Hansson G.C. (2015). New developments in goblet cell mucus secretion and function. Mucosal Immunol. 8, 712-719;
  8. Ahmad S., Lam T.B., N’Dow J. (2015). Significance of MUC1 in bladder cancer. BJU Int. 115, 161-162;
  9. Nielsen T.O., Borre M., Nexo E., Sorensen B.S. (2014). Co-expression of HER3 and MUC1 is associated with a favourable prognosis in patients with bladder cancer. BJU Int. 115, 163-165;
  10. биомолекула: «Генная терапия против рака»;
  11. Andrianifahanana M., Moniaux N., Schmied B.M., Ringel J., Friess H., Hollingsworth M.A. et al. (2011). Mucin (MUC) gene expression in human pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis: a potential role of MUC4 as a tumor marker of diagnostic significance. Clin. Cancer Res. 7, 4033-4040;
  12. Brayman M., Thathiah A., Carson D.D. (2004). MUC1: A multifunctional cell surface component of reproductive tissue epithelia. Reprod. Biol. Endocrinol. 2, 4.

Автор: Савочкина Лиза.

Число просмотров: 489.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.