биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Альцгеймеровский нейротоксин: ядовиты не только фибриллы

[7 декабря, 2007 г.]

Заболевания амилоидной природы — группа в основном неизлечимых прогрессирующих нейродегенеративных расстройств, включающая болезни Альцгеймера, Паркинсона и прионные заболевания. Молекулярный механизм этих болезней связывают со спонтанной пространственной перестройкой определённого белка (специфичного для каждого заболевания), придающей ему способность к полимеризации и образованию макромолекулярных фибрилл, токсичных для нервных клеток. Учёным из Чикаго удалось показать, что патогенным действием в болезни Альцгеймера обладают не только сами внутриклеточные фибриллы, но и предшествующие им сферические агрегаты, молекулы β-амилоидного пептида (Aβ) в которых имеют весьма схожую упаковку с фибрилло-образующими формами. β-структурные элементы, обнаруженные в этих молекулах, могут оказаться определяющим фактором для приобретения пептидом токсического действия.

Прионы


На примере прионов [2] раньше всего было показано, что белок PrPC, ассоциированный с плазматической мембраной в здоровой клетке, может спонтанно переходить в токсичную форму PrPSc, способную к полимеризации с образованием макромолекулярных нерастворимых фибрилл, разрушающих нейроны, и, вдобавок, катализирующую переход PrPC→PrPSc. Механизм этого процесса, его причина, а также «нормальная» функция PrPC до сих пор изучены недостаточно.

Показано, что «нормальная» и токсическая форма прионов различаются на структурном уровне: PrPC состоит, главным образом, из α-спиралей (структура слева), токсичный PrPSc же включает β-тяжи (структура справа) [2].

Болезнь Альцгеймера (возникает преимущественно в старческом возрасте) — дегенеративное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения [1]. Это заболевание связано с отложением в нервных клетках мозга амилоидного пептида (в виде нерастворимых «фибрилл» молекулярной массой миллионы дальтон), вызывающего дегенерацию нейронов и нарушение холинэргической синаптической передачи.

Механизм болезни Альцгеймера, как и других нейродегенеративных заболеваних амилоидной природы, принято объяснять конформационной перестройки определённого белка, специфичного для конкретного заболевания. Белок болезни Альцгеймера (Aβ [3]) состоит из примерно 40 аминокислотных остатков и является продуктом расщепления белка-предшественника, расположенного в мембране нервных клеток. Несмотря на существенные различия амилоидных белков из разных организмов и характерных для разных заболеваний, считается, что механизм всех этих болезней примерно одинаков (см. врезку). Многие амилоидные пептиды, безвредные в мономерной форме, становятся токсичными после полимеризации и образования фибрилл. Вследствие этого, нейротоксичность считается прямым следствием фибриллизации белка.

Профессору Ишии (Yoshitaka Ishii) из Иллинойского университета в Чикаго и его коллегам удалось охарактеризовать одну из промежуточных форм, принимаемых альцгеймеровым пептидом (Aβ) в процессе полимеризации [4]. Ещё до образования амилоидных фибрилл, агрегаты Aβ принимают форму сфер с диаметром около 20 нм, уже обладающих токсическим эффектом. Что интересно, патогенное действие этих форм примерно в десять раз выше, чем у фибрилл. Этот факт опровергает гипотезу, что токсический эффект фибрилл вызван исключительно их геометрией и размером, поскольку «пойманные» на промежуточной стадии агрегаты по размеру намного меньше фибриллярных форм.

С помощью метода твердотельного ядерного магнитного резонанса учёным удалось установить, что в структуре этой формы Aβ присутствует большое число β-тяжей, характерных и для «фибриллярной» формы этого пептида. Хотя детальная структура промежуточной формы не была установлена (учёные рассчитывают получить её в ходе дальнейших исследований), исследователи выдвинули гипотезу, что именно β-структуры, присутствующие в амилоидном пептиде, являются главной детерминантой нейроксичности (см. рис. 1).

Рисунок 1. Промежуточные стадии формирования амилоидной фибриллы. Сверху: Морфологические свойства амилоидных образований, наблюдаемых через различное время инкубации мономерной формы Aβ (трансмиссионная электронная микрофотография). Промежуточные стадии характеризуются сферическими агломератами, конечная — образованием протяжённых фибрилл. Внизу: предложенный учёными механизм формирования фибриллы. Мономерная форма Aβ, не содержащая в своей структуре β-тяжей, ассоциирует в частицы сферической формы (~10 нм), в составе которых молекулы альцгеймеровского пептида меняют конформацию (возникающие β-структуры показаны стрелками), что приводит к укрупнению частиц до ~20 нм. Эти частицы (формирующиеся через 52 часа после начала инкубации) уже обладают токсическим действием и через некоторое время полимеризуются с образованием фибрилл.

«Наша методика позволила охарактеризовать структуру нестабильной промежуточной формы Aβ», — говорит Ишии. — «Насколько нам известно, это первое описание структуры токсического интермедиата амилоидных белков. Наши эксперименты показали, что структура этой формы очень схожа с конечной (фибрилло-образующей) формой, чего мы никак не ожидали». Структурные исследования пептида Aβ, по заявлению профессора, в будущем могут быть использованы фармацевтическими компаниями для разработки соединений, предотвращающих фибриллизацию и взаимодействие токсичных форм амилоидных белков с нейронами.

«Среди наших интересов — применение аналогичного подхода для изучения процесса формирования пептидных нано-ансамблей», — конкретизирует Ишии свои будущие планы.

По материалам Nature Structural & Molecular Biology [4] и ScienceDaily.

Литература

  1. Википедия: «Болезнь Альцгеймера»;
  2. Википедия: «Прионы»;
  3. Wikipedia: “Amyloid β”;
  4. Chimon S., Shaibat M.A., Jones C.R., Calero D.C., Aizezi B., Ishii Y. (2007). Evidence of fibril—like β-sheet structures in a neurotoxic amyloid intermediate of Alzheimer’s β-amyloid. Nat. Struct. Mol. Biol. 14, 1157–1164 (в интернете).

Автор: Чугунов Антон.

Число просмотров: 1112.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.