биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Флагеллин защитит от поражения радиацией

[16 апреля, 2008 г.]

Поражение ионизирующей радиацией — одна из наиболее острых медицинских проблем в ядерную эру. Группа исследователей, включающая русских учёных, ныне живущих и работающих в США, разработала неожиданный радиопротектор белковой природы, подобный белку бактериальных жгутиков флагеллину. Оказалось, что предложенный полипептид — как и флагеллин — активирует один из Toll-подобных рецепторов высших животных, «запрещая» клеткам, отравленным радиацией, вступать в апоптоз — программу управляемой клеточной смерти. Испытания нового радиопротектора на мышах и обезьянах подтвердили его высокую эффективность, превышающую все известные аналоги.

Лучевая болезнь, развивающаяся в результате поражающего действия ионизирующей радиации, протекает, в зависимости от полученной дозы, в виде синдромов различной степени тяжести (в порядке увеличения) — кровяного, кишечного или церебрального. Чрезвычайная чувствительность клеток кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта к действию радиации является причиной, по которой лучевая терапия, используемая в лечении рака, чрезвычайно токсична и неблагоприятна для всего организма в целом. Существующие и разрабатываемые радиопротекторы — вещества, повышающие устойчивость организма к влиянию ионизирующих лучей, — действуют преимущественно как антиоксиданты, защищающие ткани от разрушения, или как цитокины, стимулирующие регенерацию. Все они, как правило, довольно токсичны.

Однако непосредственное разрушение молекул ДНК или продукция токсичных радикалов в цитоплазме — не единственная причина гибели клеток при облучении. Больше всего клеток погибает, подчиняясь «команде умереть» — то есть, вступают в апоптоз, не дожидаясь реальных поражающих эффектов.

Команда биологов под руководством выпускника МГУ Андрея Гудкова, ныне заведующего кафедрой биологии клеточного стресса в раковом институте Росвелл Парк (Roswell Park Cancer Institute) в Буффало (штат Нью-Йорк), решила вмешаться в процесс массовой гибели клеток под облучением, активизируя механизм, используемый «не желающими в положенное время умирать» раковыми клетками. Было отмечено, что клетки злокачественных опухолей избегают апоптоза, поддерживая на постоянном уровне активность ядерного транскрипционного фактора κB (ЯФ-κB), играющего роль медиатора врождённого и приобретённого иммунитета в клеточной и организменной реакции на заражение бактериальными патогенами. Активация ЯФ-κB защищает клетки от гибели, ингибируя апоптоз, активируя белки-антиоксиданты и цитокины. Недавно было открыто, что мыши с генетическим дефектом в сигнальном пути ЯФ-κB гораздо более подвержены кишечному синдрому при облучении, чем их «здоровые» сородичи.

Гудков с коллегами решили попробовать «запустить» ЯФ-κB в клетках желудочно-кишечного тракта облучаемого животного по механизму, характерному для доброкачественной микрофлоры кишечника, — активируя Toll-подобные рецепторы, являющиеся основой врождённого антимикробного иммунитета. В статье, опубликованной в журнале Science [1], они описывают испытание нового радиопротектора белковой природы под кодовым названием CBLB502, родственного флагеллину — белку, из которого состоят филаменты жгутиков бактерии Salmonella, — единственному известному лиганду-активатору Toll-подобного рецептора типа 5 (TLR5). CBLB502 состоит из N- и C-концевых доменов флагеллина, соединённых гибким линкером, и, связываясь с TLR5 на подобие флагеллина, активирует сигнальный путь ЯФ-κB.

Для проверки радиопротекторных свойств CBLB502 его вводили лабораторным мышам в дозе 0.2 мг/кг за 30 минут до получения ими смертельной дозы γ-излучения 13 Гр (Грэй). 87% мышей успешно пережили эксперимент, и эта доля существенно превосходит 54% выживших при использовании одного из наиболее сильных коммерческих радиопротекторов — амифостина. Описываемое производное флагеллина обладает защитным действием против такой чудовищной дозы, только если препарат ввести в промежуток 15–60 минут до получения облучения — ни более раннее, ни более позднее введение уже не могут спасти мышей от гибели. Однако при снижении дозы до 9 Гр защитное действие проявлялось и при введении вещества CBLB502 за сутки до облучения, и даже час спустя после дозы. Эксперименты на обезьянах также подтвердили эффективность препарата, увеличивая долю переживших облучение животных или, по крайней мере, позволяя им прожить дольше.

Подробные механизмы радиопротекторного действия нового препарата ещё предстоит выяснить, однако уже понятно, что они включают и активацию супероксиддисмутазы, расщепляющей токсичные кислородные радикалы, и подавление апоптоза. «Никогда прежде не было препарата, настолько эффективного против поражающего действия радиации и действующего сразу по нескольким механизмам», — сказал Гудков относительно открытого им вещества [2]. «Вот замечательный образчик того, как понимание механизмов повреждения ткани и клеток может привести к открытию новых ценнейших фармакологических средств», — говорит Ричард Колесник (Richard Kolesnick) из другого нью-йоркского ракового центра [3].

Вещество CBLB502, уже названное Протектаном (Protectan), после более тщательных клинических испытаний, запланированных на ближайшие месяцы, — в том числе на людях, — будет использоваться на практике в качестве радиопротекторного агента при лучевой терапии или в случае облучения большими дозами радиации — после ядерного взрыва или аварий на АЭС. «Нам представляются люди, снабжённые аптечками первой помощи, содержащие готовые к внутримышечной инъекции шприцы с новым антилучевым препаратом», — рассказывает Гудков. — «Прежде всего, такими шприцами будут снабжаться военные и сотрудники чрезвычайных служб, а потом — все желающие».

Американское министерство обороны уже подписало контракт с фирмой Cleveland Biolabs, в которой проводилась работа с привлечением Гудкова и его русских коллег в качестве консультантов и руководителей исследования, а Управление перспективных исследований Министерства обороны США (DARPA) профинансировало работу.

Данное исследование, посвящённое памяти выдающегося русского биолога Александра («Шурика», как сказано в завершении статьи) Нейфаха, представляет собой яркий пример того, как эксперименты, в которых гибнут животные, будучи на первый взгляд негуманными, позволяют разработать нечто, реально спасающее человеческие жизни.

Литература

  1. Burdelya L.G., Krivokrysenko V.I., Tallant T.C., Strom E., Gleiberman A.S., Gupta D., Kurnasov O.V., Fort F.L., Osterman A.L., Didonato J.A., Feinstein E., Gudkov A.V. (2008). An agonist of toll—like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models. Science 320, 226–230 (в интернете);
  2. Scientific American — «New Drug Protects against Radiation Damage»;
  3. Bhattacharjee Y. (2008). MEDICINE: Drug Bestows Radiation Resistance on Mice and Monkeys. Science 320, 163 (в интернете).

Автор: Чугунов Антон.

Число просмотров: 587.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.