биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Победить «дракона»

[21 июля, 2008 г.]

Вирус птичьего гриппа — штамм H5N1 и родственные ему — в последние годы угрожает человечеству пандемией. Американские учёные определили строение РНК-полимеразы этого вируса — белка, ответственного за его самокопирование, — и организация PA-субъединицы этого белка напомнила исследователям голову дракона с раскрытой пастью. Не исключено, что новое поколение противовирусных препаратов будет направлено на «затыкание» этой пасти, что позволит существенно замедлить или даже предотвратить распространение вируса.

«Птичий грипп», представленный в природе наиболее распространённым штаммом H5N1, был распознан как потенциальная угроза лишь недавно (в 2003 году), однако с тех пор из ≈400 зарегистрированных случаев заражения около 200 человек умерло (для объяснения классификации см. «Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей “испанки”» [1]). Подобная адаптация вируса пернатых к человеческим организмам вызывает существенные опасения, ведь однажды — в 1918–1919 годах — такая адаптация уже случалась, и тогда это вылилось в сильнейшую пандемию с десятками миллионов жертв [1]. Теперь же, чтобы встретить потенциального врага во всеоружии, учёные уделяют пристальное внимание разработке препаратов, способных остановить (или хотя бы замедлить) распространение вируса в случае начала эпидемии.

Учёные из отдела энергетики Национальной лаборатории Аргон в США в сотрудничестве с китайскими и сингапурскими исследователями получили кристаллографическую структуру одного из наиболее важных белков вируса птичьего гриппа — РНК-полимеразы, отвечающей за самокопирование и, следовательно, распространение вируса [2]. (Кроме этого существуют и другие перспективные точки жизненного цикла вируса, в которых можно помешать ему заражать организм, — в частности, этап проникновения в клетку.)

РНК-зависимая РНК-полимераза вируса H5N1 состоит из трёх субъединиц — PA, PB1 и PB2, — особым образом собирающихся в гетеротример. Считается, что PA отвечает собственно за репликацию РНК, а также обладает протеолитической активностью, PB1 обладает полимеразной и эндонуклеазной активностями, а PB2 связывает кэп. В исследовании была получена структура комплекса C-концевой части субъединицы PA (PAC) с N-концевым пептидом субъединицы PB1 (PB1N) с пространственным разрешением 2.9 Å [2]. (PAC полностью сохраняет свойства интактной субъединицы PA.)

Строение PAC напомнило учёным голову дракона с распахнутой пастью, между челюстями которой зажат пептид PB1N (см. рисунок), конкурирующий с «целиковой» субъединицей PB1 за связывание с PA и предотвращающий сборку гетеротримера РНК-полимеразы, ингибируя тем самым репликацию вируса. Исследователи считают, что в будущем полученная структура станет хорошей основой для конструирования селективных «приманок» для «дракона» — то есть, непептидных ингибиторов сборки РНК-полимеразы. «Если мы сможем чем-нибудь “заткнуть” пасть дракону, то нам удастся и замедлить развитие самого вируса, а со временем и остановить его», — говорит Анджей Йоахимяк (Andrzej Joachimiak), биофизик из лаборатории Аргон [3]. — «И поскольку речь идёт о довольно маленькой площади белковой поверхности [т.е. о сайте связывания субъединицы PB1 в PA — о «пасти дракона»], “изобретение” способа ингибирования репликации РНК в H5N1 вирусе представляется весьма достижимым».

Структура комплекса субъединиц РНК-полимеразы PAC–PB1N из вируса птичьего гриппа H5N1. Общая укладка C-концевого домена субъединицы PA (PAC) РНК-полимеразы напоминает голову дракона с распахнутой пастью: α-спиральные элементы «пасти» окрашены синим, «мозга» — красным. Находящийся в «пасти» N-концевой пептид субъединицы PB1 (PB1N) показан фиолетовым; такой же вариант сборки субъединиц (PB1 в «пасти» PA) характерен и для «целиковых» белков. «Шея» дракона (PAC) образует глубокую борозду и канал, «выстланный» консервативными основными остатками (на врезке). Предположительно, этот канал отвечает за связывание молекул РНК. PDB-код: 3CM8.

Йоахимяк считает, что наиболее перспективным будет сосредоточиться на изучении тонких особенностей строения «пасти дракона» на PA-субъединице, так как это позволит найти или сконструировать соединения, которые блокируют сборку РНК-полимеразы и остановят развитие вируса птичьего гриппа.

Литература


  1. биомолекула: «Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей „испанки“»;
  2. He X., Zhou J., Bartlam M., Zhang R., Ma J., Lou Z., Li X., Li J., Joachimiak A., Zeng Z., Ge R., Rao Z., Liu Y. (2008). Crystal structure of the polymerase PAC-PB1N complex from an avian influenza H5N1 virus. Nature doi: 10.1038/nature07120;
  3. ScienceDaily — “Newly Described „Dragon“ Protein Could Be Key To Bird Flu Cure”.

Автор: Чугунов Антон.

Число просмотров: 314.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Re: Победить «дракона»

1941 — 11 сентября, 2008 г. 11:34. (ссылка) (свернуть ветвь)

Абсолютно неверный вывод статьи. В фундаментальных работах по молекулярно-генетическим исследованиям по СПИДу издательства ВИНИТИ несколько лет назад не мною было написано о том, что геном человека включает в себя геномы всех простейших, обитающих на Земле. И это является главным и принципиальным. Если это так, то человек не должен бы и болеть от внедрения в его организм чужеродного, например, вирусного генома, так как последний не является чужим (исходя из вышесказанного утверждения) и составляет часть генома человека. То есть человек не должен бы болеть от самого себя, от поражения самого себя - от поражения себя собственной же частью собственного же генома, который называется вирусным. Но человек болеет. Значит, либо указанное утверждение не верно, либо человек может "сам от себя болеть", если какая-то часть его генома выйдет из подчинения, например, превратится в мобильные гены, которые, кстати обвиняют и в причине СПИДа. В любом случае страдает целостность генома клетки. А раз так, то нужен принципиально иной подход для невосприимчивости к инфекциям. Этот подход такой. Нужно усилить, ещё более индивидуализировать собственный (наследуемый) геном. Это называется биологически индивидуальным подходом или персонифицированной медициной. Для этой цели не нужно вообще читать геном (если он получен здоровым от родителей).... А то что в статье - это бездарное профукивание денег на такие "исследования" и обещание и предь их профукивать....

(ответить)

Re: Re: Победить «дракона»

Чугунов Антон — 11 сентября, 2008 г. 13:05. (ссылка)

«Значит, либо указанное утверждение не верно...» — вот, пожалуй, и ответ на вопрос! Вряд ли публикация ВИНИТИ может считаться истиной в последней инстанции, и вирусный генетический материал (особенно учитывая его лабильность) всё-таки не всегда является частью человеческого генома, а иногда — Вы только представьте! — проникает в организм извне.
А про персонифицированную медицину всё говорят, да. Только вот все отчего-то такие узколобые, что считают, что чтобы приблизиться к этому граалю, нужно изучать молекулярную биологию живого и «профукивать» государственные деньги.
Не держите в себе, расскажите людям, как нужно сделать правильно!

(ответить)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.