биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Польза или вред? Как холестерол влияет на структуру рецепторов в нервных клетках

[2 октября, 2008 г.]

Многие наслышаны о вреде холестерина, содержащегося в продуктах, которые мы потребляем. Так ли уж вредна эта молекула для нашего организма? Холестерол (он же холестерин) и его производные являются важными компонентами клеточных мембран, особенно если речь заходит о нервной ткани. Недавно было опубликовано исследование, в котором обнаружена необычная функция холестерола. Оказывается, он способен связываться с холинергическими рецепторами, влияя при этом на их пространственную структуру. Кроме того, были обнаружены специфические сайты связывания холестерола. Это позволяет по-новому взглянуть на его роль в функционировании нервной ткани.

Никотиновый ацетилхолиновый (холинергический) рецептор (nAChR) представляет собой неспецифический ионный канал (Na+/K+), активация которого происходит в результате связывания различных молекул-лигандов. Этот белок играет центральную роль во многих нервных и мышечных процессах. Свое название он получил благодаря способности селективно связывать молекулу никотина. Нарушение работы данного рецептора связано с развитием многих неврологических заболеваний (эпилепсия, шизофрения, болезни Паркинсона и Альцгемера и др.), а также алкогольной, никотиновой и кокаиновой зависимостей. Кроме того, с nAChR связано действие общих анестетиков. Неудивительно, что пространственная организация рецептора вызывает повышенный интерес. На данный момент в распоряжении исследователей имеется структура nAChR из «батареи» электрического ската (Torpedo), полученная с помощью метода электронной микроскопии высокого разрешения (ЭМ, см. также [2]). Согласно этим данным, канал представляет собой гетеропентамер, образованный несколькими различными субъединицами (αβ, β, δ, αδ и γ). Интересно, что в областях контакта между субъединицами, формирующими рецептор, наблюдаются многочисленные полости, роль которых до сих пор не была установлена.

Исследователи из Центра молекулярного моделирования Университета Пенсильвании, проанализировав многочисленные экспериментальные данные, пришли к выводу, что холестерол должен играть важную роль в пространственной организации nAChR [1]. Причем, если раньше такую роль видели в создании специфического липидного окружения канала в мембране («холестероловой шубы»), то в данном случае была выдвинута гипотеза, что холестерол может непосредственно встраиваться между субъединицами nAChR.

Для проверки это гипотезы было привлечено сразу несколько современных методов молекулярного моделирования: недостающие петлевые фрагменты в ЭМ-структуре белка были достроены с помощью моделирования по гомологии (см. также [3]), нахождения сайтов связывания холестерола было произведено алгоритмами докинга (см. также [4]), оптимизация полученной структуры комплекса nAChR cо встроенными молекулами холестерола, помещенного в липидный бислой (модель клеточной мембраны), была выполнена в ходе расчетов молекулярной динамики (МД, см. также [5]). Данная система насчитывала более 200 тыс. атомов, поэтому ресурсоемкие расчеты МД были выполнены с использованием суперкомпьютерного кластера.

В результате было показано, что данный рецептор способен связывать 15 молекул холестерола, которые заполняют специфические полости между его субъединицами. При этом размер и геометрия таких полостей обеспечивают специфическое связывание именно холестерола, а не других компонентов мембран (например, фосфолипидов). Интересно, что специфическое встраивание холестерола внутрь nAChR стабилизирует структуру рецептора: в отсутствии холестерола структура быстро коллапсирует в процессе МД и утрачивает характерную укладку, необходимую для формирования проводящей поры канала. В то же время в комплексе с холестеролом структура рецептора остается близкой к экспериментальной в течение всего модельного эксперимента.

Таким образом, в канальной функции nAChR (а в общем — проведении нервного импульса) холестерол может играть неожиданно важную роль. Эта особенность, по мнению авторов, должна быть свойственна и другим родственным nAChR рецепторам, среди которых такие важные молекулы, как рецепторы серотонина и ГАМК. Пока в подтверждении своей гипотезы исследователи располагают только косвенными экспериментальными данными, а также результатами моделирования. Окончательный вердикт, видимо, можно будет вынести, когда удастся получить кристаллографическую структуру комплекса холинергического рецептора с холестеролом.

Литература

  1. Brannigan G., Hénin J., Law R., Eckenhoff R., Klein M.L. (2008). Embedded cholesterol in the nicotinic acetylcholine receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 14418–23 (в интернете);
  2. биомолекула: «Канал эукариотического шаперонина открывается подобно диафрагме фотоаппарата»;
  3. биомолекула: «Торжество компьютерных методов: предсказание строения белков»;
  4. биомолекула: «Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства»;
  5. биомолекула: «Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности».

Автор: Полянский Антон.

Число просмотров: 375.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

GroEL — 6 октября, 2008 г. 15:26. (ссылка) (свернуть ветвь)

Да, действительно интересно)
Насколько я понимаю есть не косвенные, а прямые указание на связывание молекулы холестерола между трансмембранными альфа-спиралями(к сожелению пока не опубликованно).
А вот получить кристаллическую структуру nAChR, да тем более с холестеролом - вот это уже очень непросто, поскольку на данном этапе получены только две структуры - одна из них методами криоэлектронной спектроскопии.

(ответить)

Холестерол не так уж прост

Чугунов Антон — 6 октября, 2008 г. 15:49. (ссылка)


Вообще-то, о роли холестерола в работе мембранных белков уже давно поговаривают. Вот в лаборатории Стивенса, где кстати работает бывший наш соотечественник Вадим Черезов, получили кристаллографическую структуру β2-адренорецептора, и в ней содержатся молекулы холестерола, и даже будто бы в специальном сайте (около своего рода «щели» между ТМ спиралями). По поводу этого холестеролового сайта они даже написали отдельную статью и выпустили пресс-релиз, но их же последняя структура — аденозиновый рецептор (см. мой комментарий в статье «Рецепторы в активной форме») — заставила их немного сбавить обороты: в этой структуре том же самом сайте связывается уже не холестерол, а просто какие-то фосфолипиды. Хотя тенденция-то, очевидно, налицо, и холестерол не так прост, как раньше всем казалось ;-)

(ответить)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.