Установление последовательностей геномов целых организмов уже стало рутиной [1], однако это (ещё?) не привело к кардинально новому пониманию того, как устроена живая клетка и как функционирует организм на молекулярном уровне [2]. Самая сложная работа по трактовке геномов ещё, по сути, только начинается, и начинается она с аннотации геномных последовательностей, то есть, установления ролей тех или иных генов и взаимосвязей между ними и их продуктами. В настоящее время популярна идея «многомерной» аннотации геномов, насчитывающая несколько уровней [3]:

• «одномерная» аннотация (проводимая для первично отсеквенированных геномных последовательностей) описывает взаиморасположение генов на хромосомах и сопоставляет гену и его продукту определённую функцию;
• «двумерная» аннотация учитывает компартментализацию «участников» метаболизма (распределение между различными клеточными органеллами) и физические и химические взаимодействия между ними (составление генных и метаболических сетей);
• «трехмерная» аннотация рассматривает пространственную организацию генетического материала в ядре;
• «четырёхмерная» — эволюционную вариабельность геномов родственных организмов.

В начале 2007 года была опубликована первая полная «двумерная» аннотация генома человека и предложена модель человеческой метаболической сети [4]. Особенностью данной работы является то, что группа исследователей вручную (!) реконструировала генную и метаболическую сеть, основываясь на последней редакции (Build 35) человеческого генома, и установила связи между различными «узлами» сети с помощью исчерпывающего анализа биохимической литературы более чем за 50 лет. Эта реконструкция (основанная на биохимических, генетических и геномных данных — BiGG) воплощена в виде компьютерной модели, доступной через интернет на сайте c похожим названием — BiGG. В модели учтены 1496 генов, 2004 белка, 2776 метаболитов и 3311 биохимическая и транспортная реакция. Кроме модели человеческого метаболизма, на сайте также доступны аналогичные реконструкции для некоторых бактерий и дрожжей.

Первоначальная топология сети была построена автоматически на основании данных «одномерной» аннотации генома и информации о функциях генов и взаимодействиях их продуктов, полученной из специализированных биохимических онлайновых баз, таких как Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG) и Entrez Gene. В дальнейшем каждый участок сети проверялся вручную отдельными группами исследователей, занимавшихся метаболизмом аминокислот, углеводов, АТФ, гликанов, липидов, нуклеотидов, вторичных метаболитов и ксенобиотиков, а также витаминов и кофакторов, для которых была установлена компартментализация и стехиометрия взаимодействия с другими метаболитами и белками. Биохимические данные для этого уточнения были подчерпнуты из более чем 1500 статей, обзоров и учебников, включая те из них, для которых не существует электронной версии. Ручная проверка и уточнение характеристик метаболической сети очень важны, поскольку они могут обеспечить намного более высокую точность получаемых сведений, чем уже существующие автоматические системы для сбора фактов из научной литературы. При этом каждой реакции в соответствие ставился доверительный уровень, обозначающий достоверность данных об этой реакции. Корректность полученной модели была проверена по моделированию 288 известных метаболических путей, а также по предсказанию неизвестных ранее биохимических эффектов, впоследствии проверенных в прямом эксперименте.

Исследования в области системной биологии ведутся и в России: в Институте цитологии и генетики СО РАН лаборатория теоретической генетики разрабатывает систему GeneNet [5], во многом похожую на описанную в этой заметке. Системная, или, как её еще называют, многомерная биология сулит революцию в изучении живых систем и новую эру в медицине [6], в результате которых человечество получит возможность излечивать и, самое, главное, заблаговременно предотвращать те заболевания, которые сегодня считаются неизлечимыми.

Литература

1. Время обезьяньих исследований: расшифрован геном макаки резуса;
2. Геном человека: полезная книга, или глянцевый журнал?;
3. Jennifer L. Reed, Iman Famili, Ines Thiele, Bernhard O. Palsson. (2006). Towards multidimensional genome annotation. Nat Rev Genet. 7, 130-141;
4. N. C. Duarte, S. A. Becker, N. Jamshidi, I. Thiele, M. L. Mo, et. al.. (2007). Global reconstruction of the human metabolic network based on genomic and bibliomic data. Proceedings of the National Academy of Sciences. 104, 1777-1782;
5. E. A. Ananko. (2004). GeneNet in 2005. Nucleic Acids Research. 33, D425-D427;
6. Вельков В.В. (2007). Многомерная биология и многомерная медицина. «Химия и жизнь». 3, 10–15.