биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам

[25 апреля, 2007 г.]

После появления пенициллина более чем 80 лет человечество ведет ожесточенную борьбу с патогенными микроорганизмами. Широкое использование антибиотиков в терапии инфекционных заболеваний породило новые устойчивые к ним формы бактерий. На пороге XXI века медики и фармацевты столкнулись с проблемой поиска альтернативы традиционным антибиотикам. Для этой цели использование антимикробных пептидов может оказаться весьма эффективным.

Уроки «80-летней войны»

Со времен открытия Флемингом пенициллина в 1928 г. фармацевтами были созданы тысячи различных антибиотиков. Во второй половине XX века бытовало мнение, что, благодаря вакцинации и активному использованию антибиотиков, с инфекционными заболеваниями будет покончено раз и навсегда. Однако быстрой и легкой победы над патогенными микроорганизмами достичь не удалось. Фактически, человечество простилось только с оспой. В цивилизованных странах в последние годы часто наблюдаются рецидивы ряда «забытых болезней» (бубонная чума, коклюш и пр.), в то время как в странах «третьего мира» ни о какой, даже временной победе над инфекциями, говорить не приходиться. И это не единственная проблема. Оказалось, что любые бактерии способны достаточно быстро (от нескольких месяцев до нескольких лет) выработать устойчивость (резистентность) к практически любому антибиотику [1]. Таким образом, стремительный рост числа вводимых в клиническую практику структурно новых антибиотиков, наблюдавшийся в середине прошлого столетия, сменился длительным инновационным кризисом, который продолжается и сегодня [2]. Более того, широкое применение антибиотиков в качестве лекарственных препаратов привело к накоплению устойчивых форм микроорганизмов. Распространены случаи устойчивости целого ряда патогенов человека (Enterococcus faecalis, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Vibrio cholerae и пр.) практически к любому из применяемых препаратов [3].

Представители различных групп антимикробных пептидов.
1 — Линейные α-спиральные; 2 — не имеющие характерной структуры, напр. богатые определенной аминокислотой; 3 — дефензины; 4 — лантибиотики (низин).
Основная цепь пептидов изображена в виде ленты (1, 2). Фрагменты β-слоя представлены стрелками (3). Для низина (4) показаны также боковые цепи остатков.

Антимикробные пептиды

По-видимому, принципиально новым классом природных антибиотиков, которые могут прийти на смену традиционным препаратам, являются так называемые антимикробные пептиды [4]. Это относительно короткие молекулы (в среднем порядка 30–40 аминокислот), способные убивать клетки микроорганизмов. Антимикробные пептиды служат первичной мерой защиты от патогенов и задействованы в системе врожденного иммунитета. На сегодняшний день охарактеризовано более 800 таких пептидов. Они включают в себя молекулы из многих тканей и типов клеток беспозвоночных, позвоночных, растений и грибов; некоторые хемокины, цитокины, нейропептиды, нейрогормоны и фрагменты белков. Также ряд пептидов производится собственно микроогранизмами. Например, Lactococcus casea, молочнокислые бактерии — популярная добавка ко всяким «иммунизирующим» йогуртам, — продуцируют высокоактивный пептид низин.

Несмотря на огромное разнообразие, на основании структурной организации антимикробные пептиды можно разделить на несколько групп:

  • линейные α-спиральные пептиды (напр., магаинин, меллитин, цекропин);
  • пептиды, богатые определенной аминокислотой, напр., гистидином или пролином;
  • пептиды, имеющие сложную пространственную организацию, содержащие дисульфидные мостики, тиоэфирные циклы и др. К ним относятся дефензины, протегрины и лантибиотики — высокоактивные бактериальные пептиды (напр., низин — см. выше).

Тем не менее, для большинства таких пептидов характерно несколько общих черт: высокий положительный заряд (+2 ÷ +9), пространственное разделение гидрофобных и гидрофильных участков молекулы (амфифильность). Амфифильность является важной особенностью антимикробных пептидов, которая обеспечивает возможность одновременно выгодно взаимодействовать с гидрофобным ядром липидной мембраны и полярным окружением (например, с водой).

Механизмы действия

Выделяют два основных типа воздействия антимикробных пептидов на клетки: ингибирование метаболитических процессов или нарушение целостности клеточной мембраны [5]. Большинство антимикробных пептидов вызывают гибель клетки по второму механизму. Лишь для некоторых пептидов показано действие по первому типу, среди них лантибиотики, которые селективно связываются с предшественником бактериальной стенки [6]. Для того, чтобы достигнуть плазматической бактериальной мембраны, пептиды предварительно должны преодолеть несколько слоев клеточной стенки. В случае грам-отрицательных бактерии она состоит из внешней липополисахаридной мембраны и пептидогликанового слоя. У грам-положительных бактерий внешняя мембрана отсутствует, однако пептидогликановый слой развит гораздо сильнее. Пептиды обычно беспрепятственно достигают плазматической мембраны, и именно ее разрушение приводит гибели клетки.

Антимикробный пептид рамопланин (Ramoplanin).
Продукт нерибосомального синтеза в грибах рода Actinomycetes spp. Механизм действия основан на связывании с предшественником бактериальной стенки липидом II. На данный момент находится на клинических испытаниях фазы III в качестве антибиотика против инфекций дыхательных путей (в первую очередь, стафилококков). Рисунок из [6].

Перспективы использования антимикробных пептидов в медицине

Несмотря на то, что для антимикробных пептидов характерно довольно высокие действующие концентрации (~10−7÷10−6 моль, 10−9 моль у лантибиотиков) и низкая селективность, они обладают некоторыми преимуществами: способность быстро убивать клетки-мишени, широкий спектр действия, активность в отношении штаммов, резистентных к другим антибиотикам, а также относительная трудность в развитии устойчивости. Поскольку некоторые антимикробные пептиды обладают цитотоксическим эффектом (действуют на эукариотические клетки), наиболее эффективно они могут быть использованы при лечении заболеваний наружных покровов, слизистых — без введения в кровь пациента. На сегодняшний день такие пептиды активно используются для создания новых лекарственных препаратов. Наиболее успешным примером, является циклический пептидный антибиотик рамопланин, который уже находится на стадии клинических испытаний для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей. Также показано, что ингаляции смеси, содержащей антимикробные пептиды, являются эффективными в терапии туберкулеза.

Все это позволяет рассматривать описанные выше молекулы в качестве основы для создания эффективных лекарств, особенно на фоне снижения потенциала обычных антибиотиков.

Литература

  1. биомолекула.ру: «Сопротивление бесполезно» — новые пути преодоления развития резистентности у бактерий;
  2. Walsh C. (2003). Where will new antibiotics come from? Nat. Rev. Microbiol. 1, 65—70 (в интернете);
  3. Walsh C. (2000). Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance. Nature 406, 775—781 (в интернете);
  4. Finlay B.B., Hancock R.E.W. (2004). Can innate immunity be enhanced to treat microbial infections? Nat. Rev. Microbiol. 2, 497—504 (в интернете);
  5. Brogden K.A. (2005). Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? Nat. Rev. Microbiol. 3, 238—250 (в интернете);
  6. Breukink E., de Kruijff B. (2006). Lipid II as a target for antibiotics. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 321—332 (в интернете);

Автор: Полянский Антон.

Число просмотров: 3904.

Creative Commons License — условия использования и распространения материалов сайта.
Вернуться в раздел «Медицина»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Re: Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам

Алексей — 12 декабря, 2015 г. 10:27. (ссылка)

Хороший материал, учитывая многочисленные ее перепечатки в сети :)
Но я хотел бы уточнить: в статье говориться о низкой селективности АМП, однако дальше о широком спектре действия. Все верно ? Что тогда имеется ввиду под селективностью ? (может имелась ввиду низкая селективность у лантибиотиков, по сравнению с АМП в целом)

(ответить)

Re: Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам

Старокадомский Петр — 5 октября, 2007 г. 17:06. (ссылка) (свернуть ветвь)

Обычно тяжелый скептицизм о нужности лекарств проходит после любой болезни тяжелее гриппа... Конечно - лечить отдельных индивидуумов - это губить популяцию. И это мы сейчас уже имеем (США, а теперь уже и Европа - резкое увеличение процента больных людей). Это взгляд биолога.
Но к сожалению (или к счастью) даже мы, биологи, не можем смотреть на своих близких как на объект эволюции или взаимозаменяемый винтик популяции. который при первых недомоганиях должен быть устранен (уничтожен, съеден, закопан и пр.). Поэтому конечно - эволюция нам ответит на это. Но у Вас есть другие предложения, как спасать от болезней близких людей?

(ответить)

Забота о эволюции - социальная утопия

Чугунов Антон — 5 октября, 2007 г. 22:01. (ссылка) (свернуть ветвь)

Мне вот кажется, что эволюция человечества давно остановилась. А точнее — недавно, потому что факторы, приведшие к формированию современного т.н. «информационного» общества, возникли не более нескольких десятков поколений назад, что по меркам эволюции просто несущественно.
А так, одного из самых важных факторов эволюции — естественного отбора — не существует уже давно. Правда, вместо этого есть, наверное, какой-то другой отбор, коммерчески-эстрадно-телевизионный, но не будем о грустном.

(ответить)

Re: Забота о эволюции - социальная утопия

Старокадомский Петр — 8 октября, 2007 г. 15:13. (ссылка)

Ну, Антон, я считаю что не все так драматично. Термин "Эволюция" (от лат. evolutio - развёртывание)имеет вообще-то два смысла: философский (в широком смысле синоним развития) и биологический (биологическое, историческое развитие организмов). И то и другое, на мой взгляд, характерно для человека - развитие наше не останавливается. Биологически это выражается например в том что люди теперь пошли более высокие, а кое где - более "тучные"; плюс если посмотреть работы по сранительной генетике, видно что изменения протекают у нас как и у любых друих организмов. Но особенность человеческой популяции - это то что мы очень сильно влияем на факторы эволюции (наследственная изменчивость, борьба за существование, естественный отбор), которые определяют наше развитие (нашу эволюцию). И к сожалению многие из наших действий спасают индивидуумов, но ослабляют популяцию в целом. На мой взгляд это уже не только биологическая или медицинскя проблема - это уже уровень философии. По типу "что ценнее - жизнь индивидуума ли здоровье нации?" и т.п. К сожалению, я пока слишком слабо знаком с философией, чтоб уверенно отвечать на такие вопросы здесь, на сайте.

(ответить)

Ковалевский Анатолий — 2 мая, 2007 г. 13:42. (ссылка)

Всё это очень хорошо, плохо лишь, что преподносится как очередная панацея. А панацеи нету, как нет ничего, что можно было бы назвать Абсолютом. Очень интересно посмотреть, как природа (и то, что мы понимаем под эволюцией) ответит на такую терапию. Вот только как бы плакать нам не пришлось... если будет чем плакать.

(ответить)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.