биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго

[13 октября, 2010 г.]

Существуют не только заболевания, всерьёз угрожающие жизни, но и болезни, наносящие урон скорее имиджу человека, нежели его здоровью. К числу таких недугов относится витилиго — «загадочная болезнь», при которой поверхность кожи покрывают белые (лишённые пигментации) пятна, со временем увеличивающиеся и сливающиеся между собой. О природе этого явления известно очень мало, — в основном, только то, что оно имеет отношение к аутоиммунным процессам. Международный консорциум учёных провёл крупномасштабное генетическое сканирование, которое выявило несколько генов, с неправильной работой которых может быть связано развитие болезни. Правда, это пока лишь первый шаг — о лечении и даже о точных молекулярных и клеточных механизмах исследователи пока сказать ничего не могут.

Витилиго (от лат. vitiligo — накожная болезнь, лишай) — хроническое заболевание, выражающееся в первую очередь в появлении участков депигментированной кожи, волосяной покров в которых также становится седым. Это явление вызвано нарушением работы меланоцитов — клеток, производящих пигменты кожи (в первую очередь, меланин), — из-за их дисфункции или даже просто гибели. Витилиго имеет аутоиммунную природу — то есть, меланоциты гибнут из-за сбоя распознавания в системе клеточного иммунитета, когда свои собственные «тканевые стражи» (макрофаги, лимфоциты) начинают атаковать меланоциты и выводить их из строя. Витилиго часто сопровождается другими аутоиммунными заболеваниями, — например, тиреоидитом или системной красной волчанкой. Предварительные исследования показали, что генетические дефекты, вызывающие витилиго, в основном относятся к генам иммунной системы, а также к генам самих меланоцитов.

Это заболевание, в общем-то, не опасно, но оно портит внешность человека. Широко известна история, когда поп-король Майкл Джексон, первоначально темнокожий, постепенно превратился в «белого человека». Эта метаморфоза долго обсасывалась бульварной прессой, но, по-видимому, превращение было вызвано не расовыми убеждениями или чем-то более экстравагантным, а именно витилиго, первые признаки которого появились у певца в начале 1980-х. Знаменитая белая перчатка с блёстками, ставшая объектом подражания многочисленных имитаторов, служила для сокрытия начинающейся болезни, когда ладонь темнокожего артиста стала белеть. Позже, когда перчатка и грим перестали помогать, Джексон делал пластические операции для выравнивания общего оттенка кожи, — на тот момент, уже почти белой. В диагнозе «короля» значится также и системная красная волчанка.

Знаменитая белая перчатка с блёстками поп-короля Майкла Джексона — видимо, лишь попытка замаскировать прогрессирующее развитие витилиго. Картинка: Википедия.

Лечения витилиго не существует; есть лишь частичные меры, позволяющие замедлить развитие заболевания или уменьшить его внешние проявления. Прежде всего, больным необходимо использовать сильные солнцезащитные кремá, поскольку кожа, лишённая естественного фотофильтра, очень быстро сгорает на солнце, и в ней под действием ультрафиолетовых лучей даже может начать развиваться онкология. Впрочем, ультрафиолет диапазонов A и B используют и для терапии витилиго, но, конечно, в контролируемых клинических условиях. Кроме обычных косметических составов, лишь выравнивающих тон кожи, часто используют мази с кортикостероидами, которые в ряде случаев могут частично восстановить пигментацию. Кроме того, известны случаи удачной терапии путём «подсаживания» в поражённую область «своих» меланоцитов с участка здоровой кожи, размноженных в искусственных условиях. Помимо этого, есть данные об излечении болезни массой препаратов, полученных из природных источников — чёрного перца, гинкго и даже человеческой плаценты, но эти результаты нельзя назвать общепринятыми и широко распространёнными в медицинской и косметической практике.

Очевидно, что по-настоящему эффективного способа лечения не будет, пока не станут известны точные механизмы возникновения болезни — то есть, что именно происходит на уровне отдельных клеток, когда уничтожаются свои собственные меланоциты, и что является причиной этой «междоусобицы». В наш век постгеномных технологий [1] принято подходить к изучению генетической подоплёки заболеваний достаточно формально — генотипируя большие группы пациентов с этой болезнью и сравнивая результаты с «контрольной» группой (состоящей из здоровых людей). При этом, чтобы ничего не упустить, дефекты ищут по всему геному, сравнивая отличия в сотнях тысяч мест по всем хромосомам.

Примерный размер генома человека — три миллиарда пар оснований, однако большая часть этого материала идентична не только для любых двух людей, но и, скажем, для человека и шимпанзе (или даже мыши). Основная масса отличий кроется в так называемых однонуклеотидных заменах (или снипах — от SNP, single nucleotid polymorphism) — различиях в отдельных «буквах», составляющих «слово» (ген). При этом варианты одного гена, отличающиеся по одной (или нескольким) таким «буквам», будут называться аллельными.

Кстати, подавляющее количество снипов находится не в пределах генов, кодирующих белки (которых всего-то чуть больше 20 тысяч [2]), а в «межгенных пространствах», составляющих основную массу ДНК. Роль этой «тёмной материи» ещё совсем недавно представлялась настолько непонятной, что эти области даже называли «мусорной ДНК» [3], но на сегодняшний день накопилась уже масса свидетельств тому, что этот «балласт» на самом деле выполняет важнейшие регуляторные функции. Кстати, возможно, что именно эта ДНК играет решающую роль в эволюции организмов и определяет отличие, например, между человеком и остальными приматами [4].

Так или иначе, несмотря на медленное, но неотвратимое приближение эры «персональной геномики», когда каждый человек вместе со свидетельством о рождении будет получать и медицинскую карту с полной последовательностью своего генома [5], сейчас медицинские генетики сравнивают между собой не целые геномы, а только наборы снипов, соответствующих различиям отдельных индивидов между собой. Эта операция называется генотипированием, и может осуществляться, например, с помощью ДНК-микрочипов, способных дать информацию сразу о сотнях тысяч (до миллиона!) однонуклеотидных замен. Такие исследования пока существенно дешевле полного прочтения ДНК индивида, а большое число исследуемых снипов позволяет рассчитывать, что найденные различия укажут на место в хромосоме, предположительно связанное с тем или иным заболеванием.

В основе масштабных генетических сканирований с анализом ассоциации (или сцепления) генов (Genome-wide association/linkage study) находится статистическая процедура, определяющая значимость различия того или иного снипа между группами больных и здоровых людей. Аналогично простейшей математической статистике, происходит расчёт вероятности того, что генетическое отличие по конкретной позиции случайно, и если эта вероятность достаточно мала (например, меньше 10−6), такую гипотезу отвергают. Другими словами, это будет означать, что данная замена (мутация) в геноме не случайна, то есть как-то связана с заболеванием (по наличию которого, собственно, и различаются сравниваемые группы пациентов). Когда учёные заявляют (а потом газетчики на своих длинных языках разносят), что «такой-то ген связан с развитием заболевания такого-то», в большинстве случаев речь идёт именно о таком анализе.

Но вернёмся к витилиго. Крупная международная команда учёных провела серию масштабных генетических сканирований, в результате которых были выделены несколько генов, предположительно связанных с риском развития этого заболевания [6, 7]. В одно из исследований вошли 1514 пациентов с витилиго и уже «готовые» публично доступные генотипы 2813 здоровых личностей («контроль»), а в другое — 647 больных и 1056 здоровых людей, прогенотипированных специально для этой работы. Во всех случаях генотипируемые были европейского происхождения. Для исследования некоторых нюансов в одном из исследований работа проводилась на мультиплексных семьях (в которых присутствуют несколько больных, состоящих в родстве). Для генов-«кандидатов», выбранных по данным анализа генетической ассоциации, проверяли «репликацию» ассоциации, то есть на двух независимых выборках больные/здоровые заново выясняли, сохраняется ли найденная закономерность ассоциации определённого гена с риском развития витилиго. Результаты первого исследования [6] показаны на рисунке.

Полногеномное сканирование с анализом ассоциации генов. На рисунке приведены данные о генотипировании 520460 «снипов» (однонуклеотидных замен), раскрашенные по хромосоме, в которой они расположены. Ордината каждой точки соответствует отрицательному логарифму вероятности того, что отличие последовательности ДНК в этом снипе между группой больных и здоровых — случайное. Проще говоря, чем «выше» находится точка, тем больше шанс того, что соответствующая замена связана с развитием заболевания. Пунктирная линия показывает порог, «выше» которого отличия считались значимыми (P<5×10−8). Надписи обозначают названия генов, к которым относятся такие замены:

  • RERE — ген повторяющегося дипептида аргинин/глутамат (RE), участвующего в генетической регуляции и в некоторых случаях запускающего апоптоз («запрограммированную» гибель клетки);
  • PTPN22 — ген лимфоидной тирозинфосфатазы, мутации в котором могут вызывать диабет первого типа, ревматоидный артрит, волчанку, диффузный токсический зоб;
  • HLA-A / HLA-DRB1 — гены белков главного комплекса гистосовместимости подтипов I и II, расположенные в шестой хромосоме. Эти белки отвечают за массу иммунных функций, в частности — за презентирование антигенов Т-лимфоцитам;
  • IL2RA — ген α-цепи рецептора интерлейкина 2. Этот белок уничтожается трипаносомой при болезни Шагаса, что вызывает хроническое ингибирование иммунитета;
  • TYR — ген тирозиназы, отвечающей за синтез меланина. Мутация в этом гене также может привести к альбинизму.

Что интересно, подавляющее большинство генов, «уличённых» в связи с витилиго, уже замечены во взаимоотношениях с другими аутоиммунными заболеваниями (см. рисунок), и только ген тирозиназы (TYR), непосредственно участвующей в синтезе меланина, не имеет никакого отношения к иммунной системе. Мутантная форма тирозиназы (R402→Q402) практически перестаёт делать пигмент (что и приводит к появлению белых пятен), а заодно такой её вариант становится иммуногенным для собственного организма, — именно мутантая тирозиназа является основным аутоантигеном при витилиго (и это «добивает» меланоциты). Однако оказывается, что нет худа без добра: аллельная форма тирозиназы, характерная для витилиго, оказалась исключающей по отношению к другому аллельному варианту, вызывающему меланому! (Другими словами — увеличивающийся риск витилиго, связанный с этой заменой, «автоматически» снижает вероятность возникновения опухоли.)

Второе исследование позволило добавить к уже найденным ещё пару «иммунных» генов, также связанную с развитием витилиго [7]. Ген FOXP1 кодирует транскрипционный фактор, играющий решающую роль в развитии B- и T-лимфоцитов, а также моноцитов. Ген CCR6 кодирует мембранный хемокиновый рецептор 6, распознающий воспалительный медиатор (хемокин) CCL20, выделяемый макрофагами.

Как видно из всего этого «винегрета», объяснить развитие заболевания каким-то одним фактором, по-видимому, принципиально невозможно. Кстати, по оценкам исследователей, найденные ими мутации позволяют объяснить не более 10% «генетического риска» возникновения заболевания. Развитие витилиго может начаться с разных «концов», но, с другой стороны, в будущем это позволит применять различные типы лечения и терапии, дополняющие друг друга.

«Витилиго — сложное и многофакторное заболевание, включающее не только генетику, но и многочисленные факторы среды», — говорит Маргарет «Пегги» Уоллес (Margaret Wallace), профессор молекулярной генетики и микробиологии, член Института генетики и Центра эпигенетики во Флоридском университете и одна из ведущих авторов работы. — «Видимо, и для терапии существует множество возможностей. Хорошенько изучив все „тропинки“, по которым может продвигаться витилиго, мы, в конце концов, научимся пресекать путь заболевания. Кроме того, очевидно, что это — отличный вариант для персонализованной медицины будущего, когда лечение можно будет подбирать с учётом индивидуальных генетических особенностей каждого пациента» [8].

Первоначально статья опубликована в журнале «Косметика & Медицина» [9].

Литература

  1. биомолекула: «Геном человека: как это было и как это будет»;
  2. биомолекула: «В полку генов убыло»;
  3. биомолекула: «Геном человека: полезная книга, или глянцевый журнал?»;
  4. биомолекула: «„Мусорная“ ДНК управляет эволюцией млекопитающих?»;
  5. биомолекула: «Геном Нобелевского лауреата Джеймса Уотсона скоро будет расшифрован»;
  6. Jin Y., Birlea S.A., Fain P.R., Gowan K., Riccardi S.L., Holland P.J., Mailloux C.M., Sufit A.J., Hutton S.M., Amadi-Myers A., Bennett D.C., Wallace M.R., McCormack W.T., Kemp E.H., Gawkrodger D.J., Weetman A.P., Picardo M., Leone G., Taïeb A., Jouary T., Ezzedine K., van Geel N., Lambert J., Overbeck A., Spritz R.A. (2010). Variant of TYR and autoimmunity susceptibility loci in generalized vitiligo. N. Engl. J. Med. 362, 1686–1697;
  7. Jin Y., Birlea S.A., Fain P.R., Mailloux C.M., Riccardi S.L., Gowan K., Holland P.J., Bennett D.C., Wallace M.R., McCormack W.T., Kemp E.H., Gawkrodger D.J., Weetman A.P., Picardo M., Leone G., Taïeb A., Jouary T., Ezzedine K., van Geel N., Lambert J., Overbeck A., Spritz R.A. (2010). Common variants in FOXP1 are associated with generalized vitiligo. Nat Genet. 42, 576–578;
  8. ScienceDaily — «Scientists Begin to Unravel Causes of Mysterious Skin Disease»;
  9. Чугунов А. О. Генетические тропинки «загадочной болезни кожи» — витилиго. Косметика & медицина 3 (2010), 24–27 (pdf, 300 Кб).

Автор: Чугунов Антон.

Число просмотров: 4320.

Вернуться в раздел «Новости»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Re: Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго

Alenka — 28 марта, 2016 г. 23:03. (ссылка)

Я лечусь гелем Витискин (Vitiskin), перепробовала кучу средств, пока не обратилась к лучшему специалисту в своём городе, который как раз и посоветовал данный препарат. Лечуть с помощью лампы и геля. Результат, конечно, заметила не сразу, однако он есть и средство реально работает!!! Счастью нет предела!

(ответить)

Re: витилиго и шизофрения.

Velta — 23 октября, 2010 г. 11:46. (ссылка) (свернуть ветвь)

Вопрос к специалистам - связь витилиго в психическими заболеваниями, и конкретно шизофренией - все-таки подтверждается или нет? Об этом было написано в старых (лет 20 и больше) медицинских справочниках и энциклопедиях. Сегодня, порывшись, я ничего не нашла, кроме одного очень косвенного подтверждения: Пришёл мальчик с психическими нарушениями(шизофрения) и у него витилиго. http://www.provitiligo.com/forum/index.php?showtopic=1576&st=40&p=30323&#entry30323

У меня была подруга с витилиго. Еще с раннего детства. Сейчас нам полвека с хвостом, и уже 30 лет у нее диагностирована параноидная шизофрения. Причем настолько тяжелая, что я не зря написала "была подруга". Я ее очень люблю, но к общению она фактически "непригодна".

Все-таки есть в этих найденных генах или около что-то, что"пересекается" с психическими отклонениями?

(ответить)

Re: Re: витилиго и шизофрения.

Чугунов Антон — 23 октября, 2010 г. 22:04. (ссылка)

Я не специалист по витилиго и даже не врач, хотя и написал эту статью. Однако она основана на двух свежих научных публикациях в весьма респектабельных журналах, и при этом не содержат, насколько я помню, данных о связи с психиатрией. Аутоиммунные процессы, продукция пигмента -- про это речь идёт в основном; про другое ничего не сказали. Обычно же рецензенты не пропускают статью не только если поставленный эксперимент не корректен, но и если во введении не упомянуты какие-то существенные факты.
Раз тут ничего такого нет, я предполагаю, что такая связь не установлена экспериментально, а может, импортные врачи про неё и не догадываются даже (в отличие от авторов старых советских энциклопедий).

(ответить)

Re: Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго

Людмила Белик — 17 октября, 2010 г. 11:03. (ссылка)

Наиболее интересная часть статьи приборные показатели "Полногеномное сканирование с анализом ассоциации генов" . Слава Богу научились "смотреть в корень" , но ассоциативные члены - гены уже (УВЫ !) давно уже не гены - уже тлен и только тлен . Нет чистоты эксперимента - исследуемое нельзя назвать полногеномным - нет важного - живого вещества и ядерной силищи мудрой силы "возбуждаю гены" , давно исчезла структура генов , а уж о самом геноме и говорить нечего - тухлятина .
В самом живом и теплом теле надо бы проводить такие вот замечательные исследования - там тоже есть распад , но в "строгой отчетности" в цифровой урановой колировке генетических свойств .
Я всю информацию подаю "КАК ЕСТЬ" для всех , но для молодых и умных - не получивших должных знаний потому , что горе-акалемики цензурили науку под свои слабые умы .
Сравните тленность с жизнью и вы прийдёте в ужас . Физика распада и физика жизни - антогонисты .

(ответить)

Re: Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго

Старокадомский Петр — 14 октября, 2010 г. 06:49. (ссылка) (свернуть ветвь)

Наиболее массированно мутации обнаруживаются у МНС-рецепторов. Что объяснимо. Непонятно только, как с этим бороться. Хотя надеюсь генные терапевты уже имеют пафосные презентации о том, как починять тот или иной примус ген.
С другой стороны мне кажеться, что поиск одного или даже нескольких генов не всегда полностью объясняет причину болезни. Ну, это как бы пытаться объяснить одним предложением, почему человек пьет запоем или играет в казино ночь напролет. В случае с человеком каждый скажет: "Ну там комплекс причин, и все началось с самого детства, когда у него отобрали соседские мальчишки новенький велосипед... а потом в армии случай еще был... в общем запил". В случае белково-молекулярного мира мы почему-то инстинктивно ищем наипростейшую единственную причину. А их должно быть не меньше десятка одновременно.

(ответить)

Re: Re: Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго

Чугунов Антон — 14 октября, 2010 г. 09:35. (ссылка) (свернуть ветвь)

Думаю, что именно об этом идёт речь в статье :-)

(ответить)

Re: Re: Re: Загадочная генетика «загадочной болезни кожи» — витилиго

Старокадомский Петр — 14 октября, 2010 г. 19:08. (ссылка)

Да я в курсе, так просто - накатило :(

(ответить)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.