биомолекула.ру. Взгляд изнутри.
 

Логин:
Пароль:


Гепатит С: решенная проблема?

[29 декабря, 2016 г.]

Вирус гепатита С в хронической форме приводит к трансплантации печени или смерти больного. В 2013 году зарегистрирован первый препарат, излечивающий эту инфекцию практически в 100% случаев за 12 недель. У многих исследователей и инвесторов возник закономерный вопрос: прекращать ли работы в этом направлении? Окончательно ли решена проблема гепатита С? Краткий ответ: нет. А почему — читайте в этой статье.

«Ласковый убийца»

Вирусом гепатита С (hepatitis C virus, HCV) в хронической форме заражены, по разным оценкам, 130–150 миллионов человек по всему миру. Около 700 000 больных ежегодно умирает от болезней, связанных с этим вирусом [1]. Гепатит С атакует клетки печени. Острая фаза заболевания проходит обычно за полгода, и за это время часть носителей вируса избавляется от инфекции своими силами без лечения. Однако у большинства болезнь надолго остается бессимптомной, протекает в «затаенной» хронической форме и выявляется уже на поздних стадиях. Поэтому этот вирус назвали «ласковым убийцей». В настоящее время лишь каждый четвертый зараженный знает о своей инфекции [2].

По статистике, гепатит С — основная причина заболеваний печени в мире. У большинства пациентов с хронической формой заболевания развивается цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома, которые влекут за собой в лучшем случае пересадку печени, в худшем — летальный исход [3].

HCV — это РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae. К этому семейству относятся и другие угрожающие человеку вирусы: денге, вирусы лихорадки Западного Нила и желтой лихорадки. У вируса гепатита С выделяют семь основных генотипов, по-разному распространенных в регионах мира [4]. Первое место по распространенности занимает генотип 1 — на него приходится почти половина всех диагностированных случаев заражения. Он преобладает в Европе, Северной Америке и Австралии. Самый распространенный подтип этого генотипа — 1b: на него приходится до 22% всех случаев заражения в мире. Второй по встречаемости генотип 3 характерен для стран Азии: Индии, Пакистана, Бангладеша и других [5]. Третье место делят генотипы 2 и 4 (рис. 1) [6].

Распространенность вируса гепатита С в мире

Рисунок 1. Распространенность вируса гепатита С в мире с указанием частоты встречаемости различных генотипов. Рисунок с сайта www.centerforda.com. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Как передается вирус гепатита С?

Вирус гепатита С передается через кровь. Исторически уязвимой группой были люди, употребляющие инъекционные наркотики и делящие общие шприцы и иглы [1, 7]. Именно поэтому есть вероятность за один укол заразиться сразу и вирусом гепатита С, и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [8, 9]. Некоторые «получают» вирус гепатита С при набивании татуировки — к сожалению, инструменты для этого не всегда отличаются стерильностью. Внимательно стоит относиться также и к салонам красоты и парикмахерским: на маникюрных ножницах, кусачках для ногтей, бритвах, машинках для стрижки волос могут оставаться невидимые глазу следы крови. Кроме того, существует вероятность заразиться и в медицинском учреждении, например, при недобросовестной стерилизации медицинского оборудования, при переливании крови или трансфузии ее компонентов. Медицинские работники — например, медсестры, анестезиологи или стоматологи — тоже не защищены: они могут случайно уколоться иглой инфицированного пациента. Заразить вирусом может и мать ребенка при родах. Наконец, «подхватить» вирус нетрудно и во время полового акта с носителем HCV при наличии прямого контакта с кровью носителя: например, при вагинальном сексе во время менструации или незащищенном анальном сексе. Вирус не передается через пищу, грудное молоко и обычные прикосновения [1].

Подверженность хронической инфекции гепатита С зависит от многих факторов. Чаще всего пациентами оказываются мужчины пожилого возраста. Этническая принадлежность тоже может сыграть роль — в США чернокожих носителей вируса гораздо больше, чем белых, хотя точность корреляции заболеваемости с расой еще стоит уточнить [10, 11]. Внешние факторы также могут способствовать прогрессированию болезни. В частности, хроническое употребление алкоголя усугубляет повреждения печени и приводит к более быстрому развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у инфицированных. Кроме того, заражению HCV часто сопутствует инфицирование ВИЧ или вирусом гепатита В (HBV), поскольку эти вирусы также передаются через кровь.

Центры по контролю и профилактике заболеваний США (The centers for disease control and prevention, CDC) сейчас рекомендуют пройти проверку (скрининг) на гепатит С всем беби-бумерам — людям, родившимся с 1945 по 1965 годы. Вирус гепатита С мог не проявлять себя десятки лет, и инфицированные, возможно, все еще не знают о нем. А вероятность заражения у них в пять раз выше, чем у других возрастных групп [12].

Вылечить HCV: история и современность

Гепатит С, по-видимому, станет первой хронической вирусной инфекцией, которую удалось победить без вакцины. Этому предшествовали долгие годы исследований. В 1989 году Майкл Хаутон (Michael Houghton) и его коллеги секвенировали геном одного из штаммов вируса гепатита С [13, 14]. После этого события внимание исследователей было сосредоточено на диагностике HCV, определении его генотипов и количества вируса в крови [11]. Разумеется, было множество попыток создать и препарат, который исцеляет от болезни, но это оказалось возможным только спустя десятилетия исследований (рис. 2).

Хронология изучения вируса гепатита С

Рисунок 2. Хронология изучения вируса гепатита С и появление основных типов терапии. Основные вехи в истории разработки лекарственных средств: 1998 г. — к лечению интерфероном добавлен рибавирин (FDA одобряет такую комбинацию в составе препарата Rebetron); 2001 г. — одобрен пегинтерферон для комбинации с рибавирином; 2007 г. — разрабатываются препараты, в чей состав входят первые протеазные ингибиторы; 2011 г. — FDA одобряет использование первых протеазных ингибиторов, которые должны использоваться вместе с интерфероном и рибавирином; 2013 г. — FDA одобряет Sovaldi, первый DAA; 2016 г. — существуют DAAs трех разных классов [15]. FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, DAA — препараты прямого антивирусного действия. Рисунок из [13], адаптирован.

Цель большинства фармацевтических разработок — прервать «размножение» вируса (репликацию) в организме человека. Если говорить в медицинских терминах, результатом лечения должен стать устойчивый вирусологический ответ, то есть когда вирус не обнаруживается в крови через какое-то время после окончания курса терапии.

Долгое время стандартом лечения считался пегинтерферон-α (выпускают, к примеру, Roche, Three Rivers Pharma и Merck) вместе с рибавирином (Merck). Оба препарата оказывают противовирусный эффект, но они не нацелены специфически на вирус гепатита С. Эффективность такой комбинации оставляет желать лучшего — излечивается менее половины пациентов, а побочных эффектов не сосчитать. Например, от пегинтерферона-α-2а возникают постоянные усталость и слабость, гриппоподобные симптомы, проблемы с пищеварением и со сном. Менее распространенные побочные эффекты такого препарата — сильная аллергическая реакция, появление аутоиммунных заболеваний и ухудшение зрения. Могут появиться серьезные нарушения работы сердечно-сосудистой (вплоть до инсульта!) и пищеварительной систем, щитовидной железы, легких и печени (вплоть до печеночной недостаточности и летального исхода). Пегинтерферон-α-2а один или в комбинации с рибавирином обладает тератогенным действием и даже может вызвать смерть плода. Таким образом, пациент с HCV, получающий такой стандарт лечения, мог умереть от лечебной терапии, а не от гепатита С.

Было очевидно, что необходимо более эффективное и безопасное лечение, нацеленное непосредственно на сам вирус. Настоящий прорыв произошел в последние несколько лет, и имя ему — противовирусные препараты прямого действия (DAAs) [15]. Они воздействуют напрямую на белки вируса, специфически блокируя их функциональность и прерывая цикл репликации вируса (рис. 3, видео). Их используют в комбинации с рибавирином и/или друг с другом. От приема интерферона-α в этом случае зачастую можно отказаться, заодно избавившись от всех связанных с ним побочных эффектов. Главное — устойчивый вирусологический ответ достигается в более 90% случаев, то есть эти препараты действительно излечивают. Кроме того, их переносимость гораздо лучше, а срок терапии короче [3, 16].

Мишени для антивирусных препаратов

Рисунок 3. Мишени для различных препаратов на разных стадиях жизненного цикла вируса гепатита С. Геном вируса (изображен внизу рисунка) состоит из 9600 пар нуклеотидов, которые кодируют всего 10 белков — 3 структурных (С, E1 и E2) и 7 неструктурных (Р7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B). После того как вирус проник в клетку печени, он начинает размножаться. Его геном транслируется на рибосомах с образованием единого полипротеина, который далее расщепляют вирусные протеазы NS2-NS3 и NS3-NS4A на отдельные вирусные белки. Отдельно синтезируется и вирусная РНК, в чем задействована полимераза NS5B. Так вирус воспроизводит свой генетический материал. Дальше из синтезированных белков и РНК собирается множество новых вирусных частиц, которые выходят из клетки, чтобы нести заражение другим гепатоцитам. Часть лекарств блокирует вирусную протеазу NS3-NS4A. Это протеазные ингибиторы (PI), и названия таких лекарств заканчиваются на -previr (например, симепревир). Препараты, которые работают как нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы (nucleoside and non-nucleoside inhibitors, NI/NNI), блокируют NS5B полимеразу и тем самым прерывают репликацию вируса. NI имитируют естественные полимеразные субстраты и связываются с активными сайтами NS5B, вызывая обрыв цепи и увеличивая количество ошибок при попадании в растущую цепь РНК. Их эффективность обычно одинакова при использовании против разных генотипов HCV, поскольку эти активные сайты довольно консервативны — то есть мало отличаются у разных генотипов. NNI связываются с одним из четырех аллостерических сайтов NS5B, ингибируя конформационные изменения в репликационном комплексе полипротеина. Аллостерические сайты менее консервативны, поэтому у таких препаратов эффективность для разных генотипов варьирует [17, 18]. Названия NI/NNI кончаются на -buvir: например, так работает софосбувир. Наконец, еще одна группа препаратов — это NS5A-ингибиторы. Функция NS5A при заражении вирусом пока не до конца исследована, но уже ясно, что NS5A играет важную роль в репликации РНК и сборке вируса. Названия таргетных лекарств такого рода заканчиваются на -asvir. Про молекулярные детали жизненного цикла вируса можно почитать в статье [19]. Рисунки из [51, 52].

Видео. Жизненный цикл HCV (вверху) и некоторые терапии от крупнейших фармкомпаний (внизу). Верхнее видео производства Merck, нижнее — AbbVie.

Одно из самых известных новых лекарств — софосбувир, или, по торговому названию, Sovaldi от Gilead Sciences, Inc. Фармкопания приобрела это лекарство в 2011 году, купив небольшую компанию-разработчика Pharmasset Inc. за $11,2 млрд [20, 21]. Sovaldi — это нуклеозидный ингибитор вирусного белка NS5B (критически важной вирусной РНК-полимеразы). Препарат для лечения гепатита С одобрило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2013 года [22]. Он стал первым в своем классе (first-in-class) — то есть механизм его действия был уникальным на момент одобрения лекарства. Софосбувир можно использовать при генотипах вируса 1–4, и он безопасен в сочетании со многими другими анти-HCV препаратами. Многие считают, что в комбинации с рибавирином или другим DAA его применение можно считать практически универсальной противовирусной терапией HCV [23]. Однако стоимость препарата остается высокой. Одна таблетка Sovaldi в 400 мг стоит в США $1000. Следовательно, 12-недельный курс стоит $84 тыс. — и это без учета стоимости обязательных сопутствующих лекарств [24].

Продажи препаратов Sovaldi, Harvoni и Epclusa (последние два препарата — комбинации с Sovaldi) принесли Gilead Sciences в дебютном полном 2014 году более $10 млрд, а в 2015 году — около $20 млрд. В 2015 году доля Gilead Sciences в продажах препаратов против гепатита С составляла более 90% [25]. По объему продаж Sovaldi на запуске стал самым успешным за всю историю фармотрасли (рис. 4) [26]. Препарат одобрен в более 50 странах мира, им воспользовались уже более 1 млн пациентов [27]. В дальнейшем по мере излечения пациентов, усиления конкуренции и снижения цен прогнозируется сокращение объемов продаж — уже в 2016 году многие аналитики исходят из понижения более чем на 20%.

Топ препаратов с самым эффектным запуском

Рисунок 4. Топ препаратов с самым эффектным запуском за всю историю фармацевтической индустрии. По осям отложены объемы продаж и время в годах после запуска лекарства. Sovaldi возглавил этот рейтинг: он показал самый высокий рост продаж в свой первый год на рынке. Данные аналитиков инвестиционного банка Evercore ISI. Рисунок из [26].

Другие терапии на основе препаратов DAAs включают комбинацию софосбувира с ледипасвиром (Harvoni от Gilead Sciences), симепревир (Olysio от Janssen) и даклатасвир (Daklinza от Bristol-Myers Squib), рекомендованные к применению в странах Европы [3]. Недавно FDA одобрило Epclusa — комбинацию софосбувира с велпатасвиром, эффективную для всех шести основных генотипов HCV, чья цена к тому же ниже, чем у более старых препаратов [28]. Все последние рекомендации по терапии можно посмотреть здесь. Например, даклатасвир нужно использовать вместе с софосбувиром или в комбинации и с рибовирином, и с софосбувиром в зависимости от генотипа вируса и истории болезни пациента [29]. Лечение занимает 8–12 недель (в зависимости от стадии заболевания) [30].

Однако новые препараты нельзя назвать идеальными — многое в них разработчикам еще предстоит улучшить. Сроки терапии все еще длительны, вероятность излечения не всегда достигает 100% в зависимости от генотипа вируса, а за взаимодействием препаратов друг с другом приходится внимательно следить. О том, над чем предстоит еще работать, пойдет речь ниже.

Сейчас в этой нише фармацевтического бизнеса находится множество игроков: Gilead Sciences, Merck, AbbVie, Janssen, Vertex, Three Rivers Pharma, Bristol-Myers Squibb. Merck оценивала в 2014 году перспективный рынок лекарств от гепатита С в 20 миллиардов долларов. Тогда фармацевтическая компания пошла на беспрецедентную четырехкратную наценку по акциям и предложила $3,8 млрд за Idenix Pharmaceuticals Inc., разрабатывающую экспериментальный препарат от HCV. Эта сделка подчеркивает важность роли, которую одна из самых крупных фармкомпаний мира отводила занятию ниши на рынке лечения этого вируса [21]. Про новые разработки писала и «биомолекула» — например, про миравирсен (Santaris Pharma), приобретенный Roche в 2014 году с общим объемом выплат до $450 млн [31, 32].

Препараты, одобренные FDA в хронологическом порядке, можно посмотреть здесь. Из-за высокой себестоимости установленные производителями цены вызывают этический вопрос: как обеспечить лекарствами максимальное количество пациентов, несмотря на высокую стоимость лечения?

В лучах славы

Гепатит С не обходит стороной и знаменитостей: даже деньги и известность не всегда помогают избавиться от медицинских проблем. К примеру, около года назад скончалась певица Натали Коул, дочь знаменитого Нэта Кинга Коула. Причиной смерти называют сердечную недостаточность, однако специалисты считают, что летальному исходу мог способствовать HCV, с которым певица безуспешно боролась многие годы. Натали рассказывала, что заражение, скорее всего, произошло в тот период ее жизни, когда она принимала наркотики. Более 25 лет вирус не проявлялся, и певица узнала о своем заболевании лишь на шестом десятке. Коул публично объявила о диагнозе в 2008 году и призналась, что лечение интерфероном гораздо хуже самой болезни. «Вирус гепатита С повлиял на мою работу и на мою жизнь. После начала лечения я плохо себя чувствовала, все время уставала, и меня постоянно тошнило. Я за короткое время потеряла 25 фунтов (11,3 кг)», — делилась она. Кроме того, Натали считала, что именно интерферон вызвал у нее почечную недостаточность, хотя врачи с этим не соглашались. В итоге, певице пришлось пройти через трансплантацию почек, но и это не помогло: она скончалась в возрасте 65 лет.

Гепатит С был и у ныне здравствующей Памелы Андерсон. В 2002 году она заявила, что подхватила вирус, когда набивала татуировку нестерильной иглой. Она лечилась от вируса в течение многих лет. В ноябре 2015 года фотомодель заявила, что после 16 лет мучительного лечения полностью излечилась от инфекции благодаря Sovaldi.

Среди других известных людей с открытым положительным статусом гепатита С — лидеры групп Aerosmith и Red Hot Chili Peppers. Оба справились с заболеванием.

Можно ли сэкономить на лекарствах?

Слишком высокая стоимость терапии — одна из причин отказа от лечения. Наличие этого препятствия озвучивалось и до появления лекарств прямого действия [33]. Цены новых препаратов наводят на мысль, что лечиться от гепатита С до активного проявления заболевания гораздо дороже, чем не лечиться. Но в последнем случае раскошелиться придется уже на лечение осложнений — вплоть до терминальной стадии болезни печени — и на избавление от сопутствующих хронических инфекций. Обоснована ли стоимость препарата с экономической точки зрения? Каковы затраты на гепатит С без терапий на основе DAAs?

Прямые финансовые вложения на борьбу с гепатитом С огромны. Например, до появления на рынке DAAs в США, по оценкам, в год на одного пациента тратилось на операции по пересадке печени около $200 тыс., на осложнения, связанные с гепатоцеллюлярной карциномой, — около $34 тыс., с геморрагиями варикозных расширений вен около $26 тыс., с рефрактерным асцитом — $25 тыс., с печеночной энцефалопатией — $16 тыс.

Помимо этого, в стоимость борьбы с гепатитом С входят и непрямые расходы. Некоторые исследования вводят в эту категорию средства, которые человек не смог заработать из-за госпитализации, потери работы вследствие острой или хронической инфекции и преждевременной смерти. Такие косвенные финансовые потери даже выше, чем прямые. По некоторым оценкам, учитывающим раннюю смерть, такие затраты суммарно в масштабах страны могут достигать более $3 млрд в год [34]. Из-за этого необходимо сделать так, чтобы пациенты с HCV получали доступ к новым препаратам — это выгодно не только для пациентов, но и для страны в целом с экономической точки зрения. Важно отметить, что сейчас новейшая терапия предоставляется, в первую очередь, людям с гепатитом С на поздних стадиях заболевания, а для искоренения заболеваемости нужно расширить категорию людей, лечащихся DAAs [3, 16].

Исследователи рассчитывают и финансовые траты на широкие программы по скринингу — выявление HCV-положительных людей. Стоят ли вложенные деньги той пользы, которую принесет выявление больших случаев заражения? Как показывают исследования, например, по рекомендованному скринингу бэби-бумеров, — да, выявление бессимптомных случаев HCV может помочь государству сэкономить финансирование в будущем [34]. Так получается из-за того, что лечение гепатита С на поздних стадиях суммарно с трансплантациями поврежденных органов и всеми сопутствующими затратами обойдется дороже, чем вложения в раннюю диагностику болезни, не говоря уже и о ценности человеческого здоровья. Наконец, затраты идут и на предотвращение заражения, а в некоторых группах это сделать очень трудно — например, среди молодежи, использующей инъекционные наркотики [35].

Для любой новой терапии важно не только быть эффективной и легко переносимой, но и «экономически эффективной» (cost-effective), то есть ее цена должна быть оправдана теми преимуществами, которыми обладает новый препарат по сравнению со старыми [7]. Как показали исследования, DAAs в целом обладают этим качеством: лечение последствий неизлеченного гепатита С обходится дороже. Однако цена все же слишком высока, и поэтому во многих странах идет борьба за снижение их стоимости (о России скажем подробнее ниже).

Высокая стоимость лечения и сопутствующие затраты — проблема не только для конкретного человека. Такая оценка стоимости важна и для госфинансирования. Пациентов обеспечивают жизненно важными лекарствами в рамках специальных государственных программ, чей бюджет ограничен. При подсчете затрат и выгод от различных медицинских процедур и препаратов можно принять взвешенное решение по распределению денежных ресурсов на государственном уровне [36]. А понятие экономической эффективности врачи, в свою очередь, используют и на уровне индивидуальных решений по конкретных пациентам, опираясь на официальные руководства [37].

Государство и человек: как побороть гепатит С на национальном уровне?

Борьба с вирусными заболеваниями, как правило, реализуется на государственном, а иногда и на международном уровне, чтобы не допустить глобальную эпидемию. HCV не исключение. Но для принятия стратегических решений такого масштаба необходимы достоверные данные по смертности, заболеваемости и распространенности вируса, которые можно представить в форме характеристики, называемой глобальным бременем болезни. Эту характеристику по отношению к гепатиту С помогает определить специальная группа ВОЗ. Кроме прочего, для успешной борьбы с вирусом гепатита С нужно учитывать структуру системы здравоохранения каждой отдельно взятой страны и доступный бюджет [16, 36].

При разработке рекомендаций следует совершить несколько необходимых действий:

Еще одна стратегия — приоритизировать доступ к лечению группам с высоким риском передачи вируса для предупреждения распространения болезни. Такие рекомендации дает, например, European association of the study of the liver [3, 7]. Однако для оценки эффективности такого таргетного метода в отдельной стране необходимо предварительно провести ряд исследований, например, стратификацию тяжести болезни в разных группах, осведомленности об инфекции и т. д.

В помощи HCV-положительным пациентам большую роль играют благотворительные и пациентские организации. К примеру, американская Hepatitis C association занимается просветительской работой и запускает образовательные программы для пациентов и медицинских работников. В них они рассказывают как о медицинских вопросах (о гепатите С в целом), так и о практической стороне проблемы — например, о факторах риска и важности донорства органов (в случае HCV это печень). Кроме того, они предлагают эмоциональную поддержку людям, живущим с вирусом гепатита С.

Задачи британского Hepatitis C trust — улучшить тестирование, диагностику, доступ к лечению и поддержку для пациентов по всей стране. Во многом они уже преуспели: например, с их активным участием воплощаются в жизнь программы тестирования крови на вирусы в тюрьмах Англии и Шотландии (с правом отказа заключенных от них).

Clinton vs. Trump

В американской системе здравоохранения даже после введения Obamacare среднестатистический пожилой американец в год платит около $500 на оплату рецептурных лекарств. В плане Хиллари Клинтон — демократического кандидата в президенты 2016 года — обсуждалось снижение этих расходов. Клинтон регулярно делала заявления о необходимости контроля над ценами на рецептурные лекарства, после каждого из которых стоимость акций фармкомпаний резко падала. Неудивительно, что фармацевтическая индустрия очень внимательно наблюдала за ходом президентских выборов в США. Дональд Трамп относился к этой теме гораздо аккуратнее, избегая нападок на фармгигантов. Обещанные им налоговые послабления могли даже помочь этому сектору экономики, в частности, позволив ввести в США зарубежную прибыль компаний по пониженной ставке. Тем не менее, еще не успев вступить в должность, Трамп уже начал менять риторику на более жесткую, тем самым снова посеяв беспокойство в ряды производителей лекарств [39].

Что дальше?

Появление эффективных лекарств, излечивающих заболевание практически в 100% случаев, внесло сумятицу в планы исследователей. Многие исследовательские команды, которые долгое время работали над новыми препаратами против вируса гепатита С, теперь меняют сферу деятельности в связи с сокращением финансирования. Инвесторы остерегаются вкладывать средства в проекты, где критическая проблема уже решена.

Однако такие опасения пока преувеличены, поскольку остается еще много нерешенных практических задач (рис. 5).

Будущие исследования вируса гепатита С

Рисунок 5. Области будущих исследований вируса гепатита С. Рисунок из [13], адаптирован.

Конечно, DAAs гораздо эффективнее и легче переносятся по сравнению со своими предшественниками. Несмотря на это, у них остается множество недостатков, и поэтому сейчас на разных стадиях исследований находятся множество лекарственных новинок. Для обеспечения конкуренции и потенциального снижения цены необходимо иметь еще один нуклеозидный ингибитор NS5B.

Идеальный препарат, который может конкурировать с Sovaldi, должен обладать следующими особенностями:

  1. пангенотипичность — быть эффективным в отношении любых генотипов вируса;
  2. краткий курс терапии — менее текущих 8–12 недель;
  3. формат монотерапии — препарат должен быть эффективен либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с другим DAA; главное — без использования интерферона и рибавирина;
  4. максимальная специфичность — минимальное взаимодействие с другими препаратами и биологическими мишенями [40, 41].

Также действенным методом борьбы с вирусом может стать профилактическая вакцина. Она не только поможет сэкономить бюджет, но и обеспечит искоренение HCV как глобальной угрозы для человечества. Так почему же такой вакцины все еще нет? К сожалению, ее разработка сопряжена с множеством трудностей, и в первую очередь, это разнообразие вируса гепатита С, его высокая генетическая изменчивость и постоянное мутирование. Хотя выявлено всего 7 главных генотипов, число их подтипов доходит до 67 [42]. Кроме того, хотя HCV хорошо исследован, иммунологический ответ на него не до конца изучен [41]. Сейчас некоторые алгоритмы работы вакцин от вируса гепатита С находятся на ранних стадиях клинических испытаний. Вдобавок исследование эффекта DAAs на иммунную систему может натолкнуть на новые подходы к разработке защитных вакцин [43].

Еще одно перспективное направление для разработок — это новые методы скрининга вируса. Современные методы обнаружения вируса малоэффективны, и большинство HCV-позитивных не знают о своем заражении. Исследователи называют сразу несколько методов, которые могли бы значительно улучшить показатели выявляемости вируса. Например, это анализ сухих пятен крови на наличие, количество РНК HCV и его генотип. Другой тип — это разработка систем для самотестирования на присутствие инфекции, которые могли бы стать первым шагом в оказании медицинской помощи. Пригодились бы и тесты, проводимые на месте оказания медицинских услуг (point-of-care tests), то есть в кабинете врача, где пациенты сразу получают результат. Наконец, для многих стран пригодились бы системы, которые тестируют один образец на несколько вирусов, например, гепатита С, ВИЧ, сифилис и гепатит В. Это позволит брать меньший по объему образец, что экономило бы одноразовые приборы для забора крови, сокращало время тестов и снижало суммарную стоимость процедур для пациента [44].

Важны и фундаментальные знания, которые можно получить только из новых исследований. Например, неизвестно, почему у некоторых пациентов при клиренсе вируса (то есть избавлении от инфекции) фиброз регрессирует, а у других, напротив, болезнь стремительно развивается [43]. Остаются неясности в и эпидемиологии HCV. В завершение, детальное изучение одного вируса может помочь при борьбе с другими. В этом случае, может приоткрыться завеса над тем, как успешно справиться с вирусами Денге, лихорадки Западного Нила или вирусом Зика [13, 45, 46].

Российская ситуация

Официальная регистрация вируса гепатита С в России началась в 1994 году. Ежегодно проводят около 15–16 миллионов тестов на выявление этой инфекции. В 2013 году на 100 000 человек было зарегистрировано почти 39 новых случаев хронической инфекции — в три раза больше, чем в 1999 году (рис. 6). Людей с хроническим гепатитом C становится все больше: в 2013 году их было 336 на 100 000 населения, и чаще всего это люди среднего возраста (30–49 лет).

Гепатит С в России

Рисунок 6. Количество зарегистрированных случаев заражения вирусом гепатита С в острой (AHCV) и хронической (CHCV) формах на 100 000 человек в России. Изменения данных представлены с 1994 по 2013 год. Рисунок из [47].

На территории нашей страны встречается несколько генотипов HCV, самый распространенный из которых — HCV1b (рис. 1). Заболеваемость по стране высока, и, как считают эксперты, в ближайшее время ожидается волна пациентов с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Потребуется срочное государственное вмешательство: необходимы готовые к этому профилактические программы и необходимое лечение [47]. С сопутствующей эпидемией ВИЧ ситуация выглядит совсем не радужно.

Большинству носителей HCV не по карману крайне дорогой Sovaldi. Одним из решений проблемы может стать так называемое «принудительное лицензирование» препарата — фактически нарушение прав интеллектуальной собственности оригинатора, к которому прибегают некоторые государства для чрезвычайного решения проблем обеспечения населения жизненно-важными препаратами. Если этот выбор будет сделан, то у пациентов появится доступ к дешевым «дженерикам» локального производства. Такая попытка уже была сделана в начале 2016 года, когда в Палату по патентным спорам Федерального института промышленной собственности и в администрацию президента были поданы заявления на реализацию сценария «принудительного лицензирования». Ответом были два отказа. Одобрение бы означало, что Россия не соблюдает права интеллектуальной собственности — пусть даже и под максимально благовидным предлогом. Такой шаг мог бы негативно сказаться и на российской фармацевтической отрасли с собственными разработками. Кроме того, это еще больше повредит международной репутации страны. Самый приемлемый путь в данной ситуации, по мнению специалистов, — это оставить рынок за производителем Sovaldi, но вести переговоры с компанией о снижении цены [4850].

В мае этого года была принята первая «Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 гг.» относительно сразу нескольких типов гепатита. Как заявлено на сайте Минздрава РФ, в ее рамках к 2030 году планируется сократить количество новых случаев заражения подобными инфекциями на 90% и снизить количество летальных исходов на 65%. Насколько это будет успешным, покажет время.

Заключение

Такова история успеха современной медицины в борьбе с вирусом гепатита С. Хотя точку в ней ставить еще рано, но уже близким кажется то время, когда эта инфекция больше не будет угрожать населению нашей планеты. Удастся ли добиться этого с помощью будущей вакцины от HCV или усовершенствованных лекарств — сказать трудно. Однако ясно одно: останавливать финансирование этого направления пока нельзя.

Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.

Литература

  1. Hepatitis C. (2016). Сайт WHO;
  2. Rein D.B., Smith B.D., Wittenborn J.S., Lesesne S.B., Wagner L.D., Roblin D.W. et al. (2012). The cost-effectiveness of birth-cohort screening for hepatitis C antibody in U.S. primary care settings. Ann. Intern. Med. 156, 263–270;
  3. Bennett H., Gordon J., Jones B., Ward T., Webster S., Kalsekar A. et al. (2016). Hepatitis C disease transmission and treatment uptake: impact on the cost-effectiveness of new direct-acting antiviral therapies. Eur. J. Health Econ. doi: 10.1007/s10198-016-0844-8;
  4. Carter W., Connelly S., Struble K. (2016). Reinventing HCV treatment: past and future perspectives. J. Clin. Pharmacol. doi: 10.1002/jcph.830;
  5. Dhiman R.K., Satsangi S., Grover G.S., Puri P. (2016). Tackling the hepatitis C disease burden in Punjab, India. J. Clin. Exp. Hepatol. 6, 224–232;
  6. Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K., Razavi H. (2014). Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J. Hepatol. 61, S45–S57;
  7. Ward T., Gordon J., Bennett H., Webster S., Sugrue D., Jones B. et al. (2016). Tackling the burden of the hepatitis C virus in the UK: characterizing and assessing the clinical and economic consequences. Public Health141, 42–51;
  8. биомолекула: «Связанные одной лентой»;
  9. Rice D.P. Jr., Faragon J.J., Banks S., Chirch L.M. (2016). HIV/HCV antiviral drug interactions in the era of direct-acting antivirals. J. Clin. Transl. Hepatol. 4, 234–240;
  10. Backus L.I., Belperio P.S., Loomis T.P., Mole L.A. (2014). Impact of race/ethnicity and gender on HCV screening and prevalence among U.S. veterans in Department of Veterans Affairs Care. Am. J. Public Health. 104, S555–S561;
  11. Younossi Z.M., Birerdinc A., Henry L. (2016). Hepatitis C infection: A multi-faceted systemic disease with clinical, patient reported and economic consequences. J. Hepatol. 65, S109–S119;
  12. 12. Hepatitis C: why people born from 1945–1965 should get tested. (2016). Сайт CDC;
  13. Moradpour D., Grakoui A., Manns M.P. (2016). Future landscape of hepatitis C research — basic, translational and clinical perspectives. J. Hepatol. 65, S143–S155;
  14. Bukh J. (2016). The history of hepatitis C virus (HCV): Basic research reveals unique features in phylogeny, evolution and the viral life cycle with new perspectives for epidemic control. J. Hepatol. 65, S2–S21;
  15. Franciscus A. (2016). A brief history of hepatitis CСайт HCV Advocate;
  16. Nuño Solinís R., Arratibel Ugarte P., Rojo A., Sanchez Gonzalez Y. (2016). Value of treating all stages of chronic hepatitis C: a comprehensive review of clinical and economic evidence. Infect. Dis. Ther. 5, 491–508;
  17. Membreno F.E. and Lawitz E.J. (2011). The HCV NS5B nucleoside and non-nucleoside inhibitors. Clin. Liver Dis. 15, 611–626;
  18. Wendt A., Adhoute X., Castellani P., Oules V., Ansaldi C., Benali S., Bourlière M. (2014). Chronic hepatitis C: future treatment. Clin. Pharmacol. 6, 1–17;
  19. Scheel T.K. and Rice C.M. (2013). Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat. Med. 19, 837–849;
  20. Gilead to buy Pharmasset for $11 billion to win in hepatitis. Сайт Bloomberg;
  21. Sutherland B. (2014). Merck pays record premium in hepatitis drug bet: real M&A. Сайт Bloomberg;
  22. Yao S. (2013). FDA news release. Сайт FDA;
  23. Kayali Z. and Schmidt W.N. (2014). Finally sofosbuvir: an oral anti-HCV drug with wide performance capability. Pharmgenomics Pers. Med. 7, 387–398;
  24. Sofosbuvir (Sovaldi). Сайт Hepatitis C online;
  25. Adams B. (2016). AbbVie looks to battle Gilead with new hep C data. FierceBiotech;
  26. Herper M. (2015). The top drug launches of all time. Forbes;
  27. Annual reports. Сайт Gilead;
  28. Silverman E. (2016). FDA approves a Gilead pill that is first to treat all forms of hepatitis C. STAT;
  29. Natdac. Сайт United Pharmacies;
  30. Ledipasvir-sofosbuvir for treating chronic hepatitis C. (2015). Сайт National Institute for Health and Care Excellence;
  31. биомолекула: «„Ласковый убийца“ под прицелом Миравирсена»;
  32. Media release Roche. (2014). Сайт Roche;
  33. Rein D.B., Smith B.D., Wittenborn J.S., Lesesne S.B., Wagner L.D., Roblin D.W. et al. (2012). The cost-effectiveness of birth-cohort screening for hepatitis C antibody in U.S. primary care settings. Ann. Intern. Med. 156, 263–270;
  34. El Khoury A.C., Klimack W.K., Wallace C., Razavi H. (2012). Economic burden of hepatitis C-associated diseases in the United States. J. Viral. Hepat. 19, 153–160;
  35. Dube A., Harris G., Gahagan J., Doucet S. (2016). Bridging the silos in HIV and Hepatitis C prevention: a cross-provincial qualitative study. Int. J. Public Health. doi: 10.1007/s00038-016-0914-9;
  36. Lavanchy D. (2009). The global burden of hepatitis CLiver Int. 29, 74–81;
  37. The guidelines manual. (2012). Сайт National Institute for Health and Care Excellence;
  38. Coward S., Leggett L., Kaplan G.G., Clement F. (2016). Cost-effectiveness of screening for hepatitis C virus: a systematic review of economic evaluations. BMJ Open. 6, e011821;
  39. High price tags for new medicines are about to come under renewed pressure. (2016). The Economist Newspaper;
  40. Feld J.J. and Foster G.R. (2016). Second generation direct-acting antivirals — do we expect major improvements? J. Hepatol. 65, S130–S142;
  41. Carter W., Connelly S., Struble K. (2016). Reinventing HCV treatment: past and future perspectives. J. Clin. Pharmacol. doi: 10.1002/jcph.830;
  42. Echeverría N., Moratorio G., Cristina J., Moreno P. (2015). Hepatitis C virus genetic variability and evolution. World J. Hepatol. 7, 831–845;
  43. Forns X. and Berg T. (2016). Hepatitis C virus — a teacher of clinical research, cell biology and immunology. J. Hepatol. 65, S1;
  44. Easterbrook P.J.; WHO Guidelines Development Group. (2016). Who to test and how to test for chronic hepatitis C infection — 2016 WHO testing guidance for low- and middle-income countries. J. Hepatol. 65, S46–S66;
  45. биомолекула: «Вирус Зика — глобальная угроза?»;
  46. биомолекула: «Вирус Зика: мнимая паника или реальная угроза?»;
  47. Mukomolov S., Trifonova G., Levakova I., Bolsun D., Krivanogova E. (2016). Hepatitis C in the Russian Federation: challenges and future directions. Hepat. Med. 8, 51–60;
  48. Кулиш Д. (2016). Срединный путь софосбувира в россию (часть 1). Мониторинг35, 21;
  49. Кулиш Д. (2016). Срединный путь софосбувира в россию (часть 2). Мониторинг36, 18;
  50. Кулиш Д. (2016). Ускользающая эксклюзивность. Мониторинг37, 30;
  51. Manns M.P. and Cornberg M. (2013). Sofosbuvir: the final nail in the coffin for hepatitis C? Lancet Infect. Dis. 13, 378–379;
  52. Asselah T. and Marcellin P. (2012). Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow. Liver Int. 32, 88–102.

Автор: Петренко Анна.

Число просмотров: 5180.

Creative Commons License — условия использования и распространения материалов сайта.
Вернуться в раздел «Медицина»

Комментарии

(Оставить комментарий) (показывать сначала старые комментарии)

Re: Гепатит С: решенная проблема?

Владимир — 2 января, 2017 г. 14:28. (ссылка)

Крайне важное сообщение! Интересно, что в некоторых случаях воздейтсвие вирусов можно блокировать белками в конформации бета-листов, т.к. такие структуры имеют высокую адгезионную способность и прилипают к вирусам, микробам, снижая их активность. В бета-листах энергия электронов ниже, чем в других конформациях. Электроны для минимизации энергии из оболочки переходят на складки, формируя адгезионные связи и прочные, экранирующие от дейстрия патогенов, адсорбционные слои, плёнки. Возможно, что в этом и состоит один из способов иммунной защиты организма.

(ответить)

Яндекс.Метрика

© 2007–2015 «биомолекула.ру»
Электропочта: info@biomolecula.ru
О проекте · RSS · Сослаться на нас

Дизайн и программирование —
Batch2k15.

Сопровождение сайта — НТК «Биотекст».

Условия использования сайта
Об ошибках сообщайте вебмастеру.