Вездесущий убиквитин
07 февраля 2009
Вездесущий убиквитин
- 8628
- 9
- 9
-
Автор
-
Редакторы
Темы
Убиквитин — один из самых распространённых белков в природе. Он синтезируется во всех эукариотических клетках — от дрожжей до человека, а у человека — от клеток кожи до нейронов. Пика известности этот белок достиг в 1980-х, когда обнаружилось, что убиквитинилирование является «поцелуем смерти» для белков. Действительно, одна из форм убиквитина является маркером деградации выполнивших свою функцию или «поломанных» белков. Потом было обнаружено и второе, противоположное (!), его свойство — убиквитинилирование белков ряда сигнальных путей регулирует их активность и, в результате, опосредует передачу сигнала в ядро. Наконец, недавно было открыто, что функции убиквитина распространяются и на регулирование аппарата ядра: показана его роль в регулировании транскрипции генов путём модификации РНК-полимеразного комплекса.
Убиквитин — небольшой белок (74 аминокислотных остатка, 8.5 кДа), открытый в 1975 году [1]. Главной загадкой долгое время оставалось то, что он высококонсервативен у всех эукариот, и синтезируется буквально везде (отсюда и название: англ. ubiquitous — присутствующий везде). Долгое время таинственный белок ускользал от исследователей, и понять его функцию не удавалось. И вот, наконец, в 1980 г. был открыт удивительный феномен — убиквитин является молекулярной «меткой смерти»! Им метятся клеточные белки, которые по той или иной причине направляются на деградацию в специальные клеточные органеллы — протеасомы. Авторы этого открытия — израильтяне Аарон Чихановер (Aaron Ciechanover), Аврам Хершко (Avram Hershko) и американец Ирвин Розе (Irwin Rose) — в 2004 году получили Нобелевскую премию по химии. И не зря.
Обнаружилось, что в роли «метки смерти» выступает не одна молекула убиквитина, а их полимер (то есть убиквитин–убиквитин–убиквитин–...–убиквитин). Есть два типа таких полимеров, которые различаются по способу сшивки молекул между собой: сшивка может происходить через боковые цепи 48-го или 63-го остатка лизина. Оказалось, что «смертельный» для белков убиквитин — это полимер, сшитый через 48-й лизиновый остаток. Однако намного более интересным оказался полимер убиквитина-63 (в котором мономеры сшиты между собой через 63-й остаток). Он выполняет множественные регуляторные функции — активацию или ингибирование активности белков, участвует в их транспорте или процессинге, но никак не деградации. До сих пор нет стройной теории, объяснявшей бы, по какому механизму всё это работает.
С каждым годом свидетельства о важной «жизненной» роли убиквитина растут. Буквально все основные процессы регулируются посредством убиквитинилирования-63: по частоте встречаемости эта модификация не уступает фосфорилированию. Любой гормон, любое внешнее воздействие, любой межклеточный «сигнал» приводят к каскадам убиквитинилирования–деубиквитинилирования сигнальных молекул — начиная с находящихся в плазматической мембране и заканчивая ядром клетки.
И вот теперь оказывается, что на этом всё не заканчивается. Недавно опубликована работа [2], в которой описывается дополнительная роль убиквитина — регулирование транскрипционного аппарата путём модификаций РНК-полимеразного комплекса. В принципе, это было ожидаемым — уже давно понятно, что убиквитинилирование является универсальным клеточным переключателем, и участие его вряд ли ограничивается одними только сигнал-передающими каскадами — просто они исследуются сегодня наиболее интенсивно. Выделить эту работу хочется именно по этому поводу — это одна из первых неклассических функций убиквитина — в ядре, а не в цитоплазме; с РНК-полимеразой, а не с классическими мишенями (киназы и фосфорилазы); регулирует передачу сигнала не к ядру, а скорее наоборот — из ядра в цитоплазму [3].
Отметим, что большого прорыва пока не произошло: слишком многое ещё предстоит выяснить. Однако авторы первыми очертили новую область, в которой стоит искать новый след убиквитина. С этого момента следует ожидать новую волну публикаций по участию убиквитина в регуляции трансляции, метаболизма, а также, наверное, его внеклеточной активности. Таков прогноз «биомолекулы»: нам ещё не раз предстоит услышать о самом распространённом белке в клетке — о вездесущем убиквитине.
Литература
- David H. Schlesinger, Gideon Goldstein, Hugh D. Niall. (1975). Complete amino acid sequence of ubiquitin, an adenylate cyclase stimulating polypeptide probably universal in living cells. Biochemistry. 14, 2214-2218;
- A. Daulny, F. Geng, M. Muratani, J. M. Geisinger, S. E. Salghetti, W. P. Tansey. (2008). Modulation of RNA polymerase II subunit composition by ubiquitylation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105, 19649-19654;
- Scientists discover new way in which ubiquitin modifies transcriptional machinery. (2009). ScienceDaily;
- «Вездесущий убиквитин» возвращается.