Тейлерии — внутриклеточные паразиты, родственные малярийным плазмодиям. Некоторые виды тейлерий вызывают тяжелые заболевания животных. Показано, что проникновение паразита в лейкоциты коров может привести к злокачественному перерождению этих клеток. Раковые клетки выгодно отличаются от здоровых тем, что не ограничивают себя в делениях и перемещениях, несмотря на вред, который приносят организму. Для паразита это очень удобно, и некоторые тейлерии (Theileria annulata и T. parva) развили механизм, который запускает раковое перерождение клеток хозяина. Ученым удалось понять, как именно паразиты добиваются такого эффекта [1].

Исследователи предположили, что существует белок паразита, который при проникновении в клетки провоцирует онкогенез. Поиск такого белка вели биоинформатическими методами. Для начала выбрали белки, у которых были специфические для тейлерий фрагменты, — то есть белки, встречающиеся только у паразитов этой группы. Ученые сопоставили наборы этих специфических белков у тейлерий, способных и не способных вызывать злокачественное перерождение клеток, и вычеркнули из списка белки, которые были у представителей обеих групп. Осталось всего 33 кандидата, среди которых предстояло вычислить виновника клеточной пролиферации.

Ученые проверили, нет ли в списке чего-то похожего на уже известные белки, опосредующие раковую трансформацию клеток без помощи инфекционных агентов. И действительно, среди белков тейлерий обнаружился один, имеющий сходство с хорошо изученным белком млекопитающих — пептидил-пролил-изомеразой (она же — PIN1). Этот фермент способен изменять конформацию белков с определенной последовательностью аминокислот. Такое изменение влияет на стабильность и активность белков-мишеней. Если белка PIN1 по каким-то причинам в клетке оказывается слишком много, его деятельность в итоге сказывается на способности клетки размножаться и выживать, что ведет к дедифференцировке и злокачественному перерождению.

Белки PIN1 есть у разных млекопитающих, но для сравнения с белком тейлерии использовали человеческий вариант, как наиболее изученный. В искусственных системах активности человеческого PIN1 и гомологичного белка тейлерий оказались сходными. Более того, в культивируемых клетках рака груди «отключенный» фермент человека можно было заменить гомологом из тейлерии, который успешно выполнял его функции. Таким образом, паразиты производят белок, очень сходный с ферментом, который при чрезмерной наработке вызывает злокачественное перерождение клеток. Не дожидаясь, пока это произойдет естественным путем, тейлерия сама секретирует большие количества PIN1 в клетку хозяина. В результате клетка перерождается в раковую, что выгодно для паразита.

Механизмы действия фермента паразита и человеческого PIN1 сходны. Трансформация, протекающая по вине тейлерий, происходит посредством увеличения концентрации онкопротеина c-Jun. В норме за его уничтожение отвечает убиквитин-лигаза FBW-7, которую и «отключает» белок паразита. Ученые показали, что введение гена pin1 из тейлерий в культивируемые клетки вызывает снижение количества «полезного» белка FBW-7 и наработку «зловредного» онкопротеина c-Jun, вызывающего злокачественное перерождение. Однако человеческий фермент PIN1 запускает трансформацию одновременно несколькими разными способами, а его гомолог из тейлерий, видимо, использует всего один. Таким образом, фермент паразита не полностью воспроизводит функции аналогичного белка из клеток млекопитающих.

Сходство механизмов трансформации у самопроизвольно перерождающихся клеток и клеток, зараженных тейлерией, открывает новые возможности для борьбы с тейлериозом. К примеру, известны штаммы паразита, устойчивые к наиболее часто применяемому против тейлерий лекарству — бупарваквону (гидроксинафтохинон II поколения). Раз известно, что паразит действует через белок, похожий на человеческий фермент, то против паразита могут сработать ингибиторы этого фермента. Действительно, ингибитор человеческого PIN1 действовал даже на те штаммы тейлерии, которые выработали устойчивость к бупарваквону. У таких паразитов в белке PIN1 происходит аминокислотная замена, которая мешает достаточно громоздкой молекуле бупарваквона связаться с PIN1 и инактивировать его. А молекула ингибитора человеческого фермента меньше по размеру и может связаться со «зловредным» ферментом паразита, даже если в нем есть мутация. Так раскрытие механизма, с помощью которого паразиты вызывают рак у хозяина, помогло найти новое лекарство против штаммов, устойчивых к старым препаратам.

Литература

1. Marsolier J., Perichon M., DeBarry J.D., Villoutreix B., Chluba J., Lopez T. et al. (2015). Theileria parasites secrete a prolyl isomerase to transform host leukocytes. Nature. doi: 10.1038/nature14044..