Конкурс «Био/Мол/Текст»-2025/2026

Эта работа опубликована в номинации «Школьная» конкурса «Био/Мол/Текст»-2025/2026.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

Партнер номинации — Благотворительный фонд «Белая лилия», который поддерживает школьников, студентов профильных вузов, научных коллективов врачей и ученых по разработке и созданию прорывных технологий в области медицины.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Механизм действия кофеина

Кофеин, или 1,3,7-триметилксантин — это природный алкалоид, который содержится в зернах кофе, чайных листьях, орехах кола и в других растениях тропиков и субтропиков. По своей химической структуре он относится к пуриновым соединениям растений и является мощным психостимулятором.

Главным секретом его работы является способность обманывать наш мозг. Его молекула очень похожа на молекулу аденозина — вещества, которое наш организм вырабатывает естественным образом. Аденозин играет ключевую роль в регуляции цикла сна и бодрствования: он накапливается в мозгу в течение дня, и чем сильнее его концентрация, тем больше нам хочется спать. После того, как он связывается с аденозиновыми рецепторами A1 и A2A в нейронах, активизируются клеточные механизмы:

• активируется аденилатциклаза — фермент, запускающий внутриклеточные сигнальные пути;
• открываются кальциевые каналы — изменяется электрическая активность нейронов;
• запускается путь cAMP-PKA — изменяется работа множества клеточных процессов [1].

Аденозин подавляет регуляцию различных нейромедиаторов, таких как дофамин, серотонин, глутамат и ацетилхолин. Дофамин является ключевым нейромедиатором в мозговых структурах, регулирующих поведенческую активацию и поведенческие процессы, основанные на усилиях. Именно поэтому при высоком уровне аденозина чувствуется усталость и снижение концентрации внимания. Кофеин при попадании в организм просто занимает его место, связываясь с теми же рецепторами.

Получается, что аденозин продолжает накапливаться в организме, но не выполняет свою функцию, потому что все рецепторы заняты молекулами кофеина. Более того, когда аденозин не может подавлять выброс дофамина, то уровень данного нейромедиатора повышается, и после чашки кофе можно почувствовать прилив энергии и улучшение настроения. Недавние исследования открыли еще более тонкий механизм действия кофеина. Оказалось, что аденозиновые рецепторы не всегда работают поодиночке. Они могут образовывать пары — димеры, состоящие из двух рецепторов ADORA1A и ADORA2A. Когда первая молекула кофеина связывается с одним рецептором в паре, она изменяет свойства второго рецептора, увеличивая его сродство как к кофеину, так и к аденозину. При низких дозах кофеина (менее 2 мг на килограмм массы тела — примерно одна некрепкая чашка кофе для человека весом 70 кг) в организме недостаточно молекул кофеина, чтобы занять оба рецептора в димере. Первый занят кофеином, но второй, с повышенным сродством, может связать аденозин. И, таким образом, стимулирующий эффект ослабевает или вообще не проявляется. При умеренных дозах (3–6 мг/кг — стандартные 1–2 чашки кофе) кофеина достаточно, чтобы занять большинство рецепторных пар, и можно получить классический стимулирующий эффект. При высоких дозах (более 6 мг/кг — 3 и более чашек крепкого кофе) все рецепторы насыщены кофеином, аденозин полностью вытеснен, и эффект максимальный. Но здесь появляется риск перевозбуждения со всеми неприятными последствиями. Это объясняет, почему иногда совсем маленькая доза кофе не дает ожидаемого эффекта, и почему существует оптимальное окно дозировки для каждого человека [2].

Метаболизм кофеина

После того, как человек выпил кофе, кофеин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и достигает максимальной концентрации в крови примерно через 30–60 минут. Затем начинается процесс метаболизма — расщепления на более простые вещества. Около 95% всего метаболизма кофеина происходит в печени с участием семейства ферментов цитохрома P450, и важную функцию здесь выполняет фермент CYP1A2. Он превращает кофеин в три основных метаболита:

• параксантин (1,7 — диметилксантин) — 81,5%;
• теобромин — 10%;
• теофиллин — 5,4%.

Параксантин и теофиллин также обладают способностью блокировать аденозиновые рецепторы. Это означает, что после расщепления большей части кофеина его метаболиты продолжают оказывать стимулирующее действие на организм [2].

Ген CYP1A2: быстрые и медленные метаболизаторы

Основная причина, по которой люди по-разному реагируют на кофеин, кроется в генетических различиях. Главным виновником этого сложного разнообразия является ген CYP1A2, который кодирует одноименный фермент, отвечающий за метаболизм кофеина. Исследования показали, что существуют различные варианты (полиморфизмы) этого гена, определяющие, насколько быстро или медленно человек будет перерабатывать кофеин. Самый важный полиморфизм — это замена одного нуклеотида, известная как rs762551. Каждый человек наследует две копии гена CYP1A2 — одну от матери, одну от отца. В зависимости от того, какие варианты он получил, он попадает в одну из трех категорий:

• Быстрый метаболизатор (генотип A/A) обладает высокой индуцируемостью фермента CYP1A2, быстро перерабатывает кофеин, эффект от кофе наступает быстро, но и проходит быстрее. Таких людей примерно 40%.
• Умеренный метаболизатор (генотип A/C) имеет промежуточную скорость метаболизма кофеина, вещество выводится со средней скоростью. Таких людей приблизительно 50%.
• Медленный метаболизатор (генотип C/C) обладает сниженной активностью фермента CYP1A2, очень медленно перерабатывает кофеин, алкалоид может оставаться в крови 8–12 часов и дольше. Люди, обладающие данным генотипом более склонны к побочным эффектам кофеина: тревожности, учащенному сердцебиению, бессоннице. Таких людей около 10%.

Интересно, что «медленные метаболизаторы» сталкиваются с повышенными рисками для здоровья при высоком потреблении кофе. Исследования показали, что у людей с генотипом C/C, которые пьют более трех чашек в день, повышается риск инфаркта миокарда, развития альбуминурии (выделение белка с мочой), гиперфильтрации почек и гипертонии по сравнению с «быстрыми метаболизаторами». Это показывает важность индивидуального подхода к потреблению кофеина [1], [3].

Ген AHR: партнер CYP1A2

Ароматический углеводородный рецептор (AHR) — это еще одна важная фигура в метаболизме кофеина. Этот белок работает как своеобразный датчик, обнаруживающий полициклические ароматические углеводороды — вещества, которые образуются, например, при обжарке кофейных зерен. При попадании таких веществ в организм они связываются с AHR, который затем перемещается в ядро клетки и активирует транскрипцию гена CYP1A2 в печени. То есть он буквально «включает» производство фермента, расщепляющего кофеин [1].

Ген ADORA2A: чувствительность к кофеину

Если CYP1A2 и AHR определяют, как быстро человек расщепляет кофеин, то ген ADORA2A влияет на то, насколько сильно человек реагирует на его эффекты. ADORA2A кодирует рецептор аденозина A2A, с которым конкурирует кофеин. Ключевой полиморфизм в этом гене — это rs5751876. Он представляет собой замену цитозина (C) на тимин (T), таким образом образуя:

• генотип T/T: высокая чувствительность к кофеину, более выраженная тревожность после употребления кофе, меньший риск нарушений сна, вызванных кофеином, могут получать больший эргогенный (повышающий работоспособность) эффект;
• генотип C/C: меньшая склонность к тревожности после кофе, но более высокий риск бессонницы, вызванной кофеином;
• генотип C/T: умеренная склонность к тревожности, умеренное влияние на сон, реакция зависит от дозы и времени употребления.

Результаты исследований влияния ADORA2A на женщин показывают, что у женщин с генотипом rs5751876 T/T наблюдается нарушение предимпульсного торможения (повышенная чувствительность к резким звукам и неожиданным стимулам) и повышенный рефлекс испуга (чрезмерная реакция на внезапные раздражители) после употребления кофеина [1]. Это говорит о том, что кофеин может по-разному влиять на нервную систему мужчин и женщин в зависимости от генотипа. Также еще одно исследование продемонстрировало, что анксиогенный эффект (вызывающий тревогу и беспокойство) кофеина проявляется у людей с генотипом rs5751876 T/T, которые обычно его не употребляют. У людей, которые регулярно пьют кофе в умеренных или больших дозах, даже при наличии генотипа T/T не наблюдается выраженной тревожности. Это указывает на развитие толерантности к анксиогенным эффектам кофеина при регулярном употреблении, независимо от генетических особенностей [2].

Полиморфизмы ADORA2A играют роль в привычном употреблении кофеина. Исследование на мышах с нокаутом (то есть вообще без этого рецептора) гена ADORA2A показало, что они добровольно потребляли меньше раствора с кофеином по сравнению с мышами дикого типа. Исходя из этого, ученые предположили, что ADORA2A может играть регулирующую роль в формировании к кофеину. Подтверждение этому было получено в исследовании на людях: носители генотипа ADORA2A T/T обычно потребляли меньше кофеина по сравнению с носителями аллеля C. Возможно, индивидуумы с генотипом T/T реже употребляют кофеин из-за более выраженной отрицательной обратной связи (тревожности и других неприятных ощущений) [2].

Толерантность и зависимость

На молекулярном уровне при регулярном употреблении кофеина происходит компенсаторное увеличение числа аденозиновых рецепторов в мозге. Это нормальная физиологическая адаптация: организм просто пытается восстановить баланс. В результате для достижения того же эффекта бодрости требуется всё большая доза кофеина. Если человек, регулярно употребляющий большие дозы, внезапно решает прекратить, то возникает синдром отмены, типичными симптомами которого являются:

• головные боли;
• подавленное настроение или раздражительность;
• усталость и сонливость;
• трудности с концентрацией внимания;
• гриппоподобные симптомы (мышечные боли, тошнота).

Данные симптомы чаще всего появляются через 12–24 часа после последнего употребления кофеина, достигают пика через 1–2 дня и могут длиться до недели. Для развития зависимости не нужны огромные дозы — исследования показали, что даже 25–50 мг кофеина на чашку кофе (1–2 чашки в день) могут быть достаточны для ее формирования. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признает синдром кофеиновой зависимости как реальное расстройство. У людей, выпивающих шесть или более чашек кофе в день (около 600–1000 мг кофеина) может наблюдаться неконтролируемая потребность в его употреблении, даже если это наносит вред здоровью [4].

Кофеин и сон

Почему некоторые люди могут выпить чашку кофе и практически сразу заснуть? У этого парадокса существует несколько объяснений:

1. Эффект «отскока». Как говорилось ранее, кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, но не влияет на его выработку. Следовательно, аденозин продолжает накапливаться в организме, и, когда кофеин начинает выводиться из организма, весь накопившийся аденозин одновременно связывается с освободившимися рецепторами. Это вызывает мощный эффект «отскока» — внезапную и сильную сонливость. У быстрых метаболизаторов это может случиться уже через 1–2 часа после употребления кофе и небольшой прилив энергии может смениться на еще более сильное желание спать [4].
2. Высокая толерантность. У людей, обладающих толерантностью к кофеину, число аденозиновых рецепторов увеличивается, и стандартная доза больше не может заблокировать все рецепторы. В результате стимулирующий эффект ослабевает или вообще не ощущается. Для таких людей чашка кофе может стать скорее ритуалом расслабления, чем источником бодрости. Если человек привык пить кофе перед сном на протяжении долгого времени, то у него может выработаться условный рефлекс: кофе, время отдыха, сон.
3. Генетические особенности ADORA2A. Как показали исследования, люди с генотипом ADORA2A T/T, несмотря на повышенную склонность к тревожности после кофе, на самом деле меньше страдают от бессонницы, вызванной кофеином. А вот носители генотипа C/C, наоборот, более восприимчивы к нарушениям сна после употребления кофеина. Возможно, у людей с генотипом T/T аденозиновые рецепторы имеют несколько иную структуру, что делает блокирование кофеином менее стойким, или же у них просто быстрее развиваются компенсаторные механизмы [4].

Кофеин и качество сна

Даже если кофеин не мешает заснуть, это не значит, что он не влияет на качество сна. Исследования показывают, что кофеин может:

• увеличивать продолжительность засыпания;
• сокращать общую продолжительность сна;
• уменьшать долю глубокого сна;
• снижать общее качество и восстановительную ценность сна.

Эти эффекты могут проявляться, даже если человек не ощущает трудностей. У «медленных метаболизаторов» кофеин, выпитый даже в обеденное время, может все еще присутствовать в организме вечером в концентрациях, достаточных для влияния на сон. Особенно чувствительными оказались люди с определёнными вариантами гена ADORA2A. Исследования показали, что полиморфизм rs5751876 связан с индивидуальными различиями в том, как кофеин влияет на архитектуру сна [3].

Факторы окружающей среды

Генетика — это, безусловно, важный фактор, но не стоит забывать о факторах окружающей среды, которые также существенно влияют на метаболизм кофеина. И один из самых мощных таких факторов — это курение. Полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, являются мощными индукторами CYP1A2. Они связываются с арил углеводородным рецептором (AHR), который, в свою очередь, активирует транскрипцию гена CYP1A2. В результате у курильщиков активность этого фермента может быть в 1,5–2 раза выше, чем у некурящих. Это означает, что курильщики метаболизируют кофеин значительно быстрее. Классическое исследование показало, что у курящих людей с генотипом CYP1A2 A/A скорость расщепления кофеина была намного выше, чем у некурящих с тем же генотипом. Период полувыведения кофеина у курильщиков может сокращаться до 3 часов по сравнению с 5–6 часами у некурящих. Это объясняет, почему многие курящие люди пьют больше кофе — им нужно больше кофеина для достижения того же эффекта. Интересно, что после отказа от курения метаболизм кофеина замедляется, и бывшие любители сигарет часто отмечают, что им теперь требуется меньше кофе или что они стали более чувствительны к его эффектам [5].

То, что мы едим, также может влиять на метаболизм кофеина. Овощи семейства крестоцветных (брокколи, брюссельская капуста, цветная капуста) содержат соединения, которые индуцируют CYP1A2. Регулярное употребление этих овощей может ускорять метаболизм кофеина. Обугленное мясо (приготовленное на гриле или сильно прожаренное) также содержит индукторы CYP1A2 [2].

Физические упражнения и возраст

Интенсивные физические упражнения могут индуцировать CYP1A2, ускоряя метаболизм кофеина. Это может быть одной из причин, по которым спортсмены часто употребляют больше кофеина — им требуются более высокие дозы для достижения эргогенного (повышающего активность мышц) эффекта. С другой стороны, кофеин сам по себе может улучшать физическую работоспособность, особенно при упражнениях на выносливость. Исследования показали, что дозы 3–6 мг на килограмм массы тела могут улучшать результаты в беге, велосипедном спорте и других видах спорта на выносливость. Интересно, что эргогенный эффект кофеина также зависит от генотипа. В небольшом пилотном исследовании было показано, что женщины с генотипом ADORA2A T/T получали больший эргогенный эффект от кофеина во время 10-минутного велосипедного теста по сравнению с носительницами аллеля C [2].

Возраст также играет роль в метаболизме кофеина. У новорожденных активность CYP1A2 очень низкая, и период полувыведения кофеина может составлять до 80–100 часов. Поэтому кофеин, потребляемый кормящей матерью, может надолго оставаться в организме младенца. С возрастом активность CYP1A2 постепенно увеличивается и достигает максимума в молодом взрослом возрасте. У пожилых людей метаболизм кофеина может немного замедляться, хотя этот эффект не так выражен, как влияние генетических факторов [5].

Вывод

Кофейный парадокс — это не просто научная загадка. Это дверь, за которой скрывается проход в удивительный мир науки. Чашка латте может быть как утренним эликсиром бодрости для быстрого метаболизатора, так и причиной бессонницы для медленного. Также она может вызвать у кого-то тревогу, а для кого-то наоборот стать приятным стимулом. То, как ваш организм реагирует на кофе, написано в вашей ДНК, формируется вашим образом жизни и меняется с течением времени!

Литература

1. Jacob L. Fulton, Petros C. Dinas, Andres E. Carrillo, Jason R. Edsall, Emily J. Ryan, Edward J. Ryan. (2018). Impact of Genetic Variability on Physiological Responses to Caffeine in Humans: A Systematic Review. Nutrients. 10, 1373;
2. Kyle Southward, Kay Rutherfurd-Markwick, Claire Badenhorst, Ajmol Ali. (2018). The Role of Genetics in Moderating the Inter-Individual Differences in the Ergogenicity of Caffeine. Nutrients. 10, 1352;
3. Agata Chmurzynska. (2025). Human genetics and caffeine: Functional single-nucleotide polymorphism and response to caffeine intake. Coffee in Health and Disease Prevention. 457-466;
4. Jazreel Ju-Li Low, Brendan Jen-Wei Tan, Ling-Xiao Yi, Zhi-Dong Zhou, Eng-King Tan. (2024). Genetic susceptibility to caffeine intake and metabolism: a systematic review. J Transl Med. 22;
5. Christopher J Womack, Michael J Saunders, Marta K Bechtel, David J Bolton, Michael Martin, et. al.. (2012). The influence of a CYP1A2 polymorphism on the ergogenic effects of caffeine. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 9;
6. Mirko S. Faber, Alexander Jetter, Uwe Fuhr. (2005). Assessment of CYP1A2 Activity in Clinical Practice: Why, How, and When?. Basic Clin Pharma Tox. 97, 125-134.