Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Мы привыкли, что в организме человека все органы находятся на своем месте. А теперь представьте ситуацию: рождается, на первый взгляд, совершенно здоровый младенец, и тут, оказывается... что у него нет яичка. Или обоих. Точнее, есть, но находятся они не в мошонке, как полагается, а в брюшной полости, паховом канале или даже в бедренной области. Такая патология получила название «крипторхизм». Или, по-другому, неопущение яичка. В норме яичко достигает мошонки внутриутробно, во время беременности матери. Если же этого по каким-то причинам не происходит, то возникает данная патология.

О чем пойдет речь?

Крипторхизм — это патология, характеризующаяся неспособностью яичек (одного или двух) опуститься в мошонку при внутриутробном развитии. Около 3% доношенных и 30% недоношенных младенцев мужского пола рождаются с одним или обоими неопущенными яичками [1].

Классифицируют крипторхизм по нескольким основным критериям:

• можно ли пропальпировать яички?
• где они остановились на своем пути в мошонку? (рис. 1)
• сколько яичек не опустилось — одно или два?

Основное, что нам нужно понять, — при крипторхизме яички есть! Просто находятся они не на своем месте. Если же у младенца вовсе отсутствуют яички, то это другая патология — анорхизм. Либо же этот младенец — девочка.

Не будучи знакомым с этой патологией, можно предположить, что в ней нет ничего страшного. Или, может, она вовсе не стоит внимания. Это не так! Последствия, к которым может привести вовремя не вылеченный крипторхизм, действительно серьезны, вплоть до рака яичка и бесплодия, и могут существенно повлиять на качество жизни пациента (об этом мы тоже поговорим).

Глава первая, или откуда возникают яички?

Появятся в организме яички или нет, определяется еще в момент зачатия. Y-хромосома содержит в себе очень важный ген SRY (Sex-determining Region Y). Он кодирует фактор, который детерминирует развитие мужских гонад — TDF (testis determining factor). Экспрессия гена SRY приводит к появлению первичных половых тяжей в индифферентных гонадах. Первичные половые тяжи, или закладки семенных канальцев, «превращают» индифферентные гонады непосредственно в яички (рис. 2).

Прежде чем говорить о крипторхизме, давайте проложим дорогу яичку, чтобы иметь представление о том, какой путь необходимо ему будет проделать из точки А, области верхних поясничных позвонков (мезонефрос), в точку Б, мошонку (рис. 3).

Эволюция продумала всё до мелочей. Орган или система органов может в полной мере выполнять свои функции только при условии, что они находятся на своем месте. Короче говоря, яичку необходимо попасть в мошонку для того, чтобы выполнять свою главную функцию — репродуктивную.

Что же способствует тому, чтобы яичко попало в пункт назначения? Тут в ход вступают теории, заговоры, интриги...

Теории опускания яичка

Существует множество теорий, объясняющих механизм опускания яичка в норме. Однако ни одна из них не объясняет в полной мере механизм опускания яичка на дно мошонки. Рассмотрим наиболее часто обсуждаемые причины внутриутробного опущения яичка, а также их нарушения.

Теория #1 — во всем виновато брюшное давление!

В брюшной полости есть специальное давление, которое удерживает внутренние органы и стабилизирует позвоночник. У мужчин оно выполняет еще одну функцию — участвует в процессе опускания яичка. Когда внутрибрюшное давление повышается (а такое происходит при росте печени или при растяжении кишечника меконием ), образуется так называемый грыжевой мешок, пристеночный листок брюшины, окружающий органы, вышедшие за пределы полости живота. Содержимым мешка являются само яичко и его направляющая связка (о ней и ее роли мы поговорим в теории #3). Далее, под действием опять-таки давления, мешок «выпячивается» через наиболее «слабое» место в брюшной стенке — паховый канал.

Меконий — первые фекалии новорожденного.

На помощь внутрибрюшному давлению приходят и другие факторы, способствующие опусканию яичка. Например, специфические межмышечные перистальтические силы в паховом канале. Последний имеет четыре стенки, в состав которых входят, например, внутренняя косая и поперечная мышцы. Их сокращение способствует выталкиванию яичка [2]. Так яички достигают дна мошонки.

Теория #2 — и опять гормоны...

Неудивителен тот факт, что андрогены, в частности, тестостерон, ответственны за опускание яичек. Это все же половые гормоны! Однако существует еще один важный фактор — инсулиноподобный фактор 3, или INSL3 (insulin-like peptide 3).

В семенниках у млекопитающих расположены специальные гормонпродуцирующие клетки, называемые клетками Лейдига. Они производят тестостерон, другие соединения андрогенного ряда, а также могут вырабатывать тот самый инсулиноподобный фактор 3. Именно он играет роль в опущении яичка, действуя через специальный пептид RXFP2 (relaxin/insulin-like family peptide receptor) (рис. 4). Его выработка контролируется ХГЧ (хорионическим гонадотропином человека) и ЛГ  (лютеинизирующим гормоном), что объясняет «кривую» его экспрессии: повышается в яичках плода, но снижается после рождения.

ХГЧ — гормон, который начинает вырабатываться тканью хориона после имплантации эмбриона, на 6–8-й день после оплодотворения яйцеклетки, и является одним из важнейших показателей беременности. Кроме того, он влияет на развитие эмбриона и плода, стимулирует синтез эстрогенов и андрогенов клетками яичников, способствует функциональной активности хориона и плаценты, обеспечивает благополучное протекание беременности.

ЛГ — это гонадотропный пептидный гормон передней доли гипофиза, стимулирующий секрецию половых гормонов (эстрогенов и прогестеронов) у мужчин и женщин. У мужчин ЛГ воздействует на клетки Лейдига семенников, активируя в них синтез тестостерона; у женщин — на клетки оболочки яичника и желтое тело, стимулирует овуляцию и активирует в клетках яичников синтез эстрогенов и прогестерона.

Мутации в генах, кодирующих эти гормоны или их рецепторы, могут приводить к снижению их уровня, а, следовательно, и крипторхизму [2].

Эта теория подтверждается исследованием, которое было проведено в 2018 году Томасом Леманом и его коллегами из Института изучения истории природы в Франкфурте-на-Майне, Германия. Ученые изучили геном 71 вида плацентарных млекопитающих [3]. Особое внимание они уделили генам RXFP2 и INSL3, которые, как известно, участвуют в опущении яичек. Оказалось, что у животных, чьи яички находятся внутри тела, эти гены мутировали до полной потери функциональности.

Теория #3 — древняя, но предпочтительная

Несмотря на то, что эта теория была предложена еще в 1985 году [2], сегодня предпочтение отдают именно ей. Теория включает в себя две предыдущие и описывает двухстадийную модель. А ведущую роль в процессе опущения яичка в мошонку играет направляющая связка яичка.

В 1762 году Джон Гунтер, английский анатом, хирург и морфолог, впервые опубликовал описание структуры, которая «соединяет яички с мошонкой и управляет направлением их спуска». На латыни он назвал ее gubernaculum, что означает «руль» или «рулевое колесо». Сегодня эту структуру называют «направляющей связкой яичка» (рис. 5).

Начнем с того, что направляющая связка яичка — это цилиндрический тяж, который идет от нижнего полюса яичка через паховый канал в мошонку. У связки выделяют две части: каудальную и краниальную. Теория #3 гласит, что изменение формы и размеров этих частей играет роль в процессе опускания яичка [4].

Сложно? Сейчас будем разбираться.

Первая стадия называется абдоминальной, что обусловлено расположением яичка в брюшной полости (лат. abdomen — «живот»). В начале этой стадии еще не дифференцированные гонады начинают перемещение. Этот этап гормононезависимый и тесно связан с внутрибрюшным давлением. В процессе продвижения гонады дифференцируются, что играет ключевую роль в дальнейшем опускании яичка. Последующие этапы, соответственно, гормонозависимые. Это обусловлено приобретением дифференцированными гонадами гормональной активности. Каудальная часть направляющей связки яичка удлиняется, а краниальная — укорачивается. За счет этого яичко «подтягивается» к стенкам пахового канала. Затем начинает работать уже известный нам инсулиноподобный фактор роста 3. Он, действуя через специальный пептид RXFP2, приводит к увеличению диаметра краниальной части направляющей связки яичка, что способствует более тесному прилеганию направляющей связки яичка к стенкам пахового канала. Кроме того, расширяясь, направляющая связка яичка притягивает к себе яичко, и оно располагается около глубокого кольца пахового канала.

Следующая стадия опускания яичка называется ингвоскротальной (лат. inguinalis — «паховый», scrotum — «мошонка»). После того, как оно опустилось через паховый канал, направляющая связка яичка подвергается сжатию, становится фиброзной и подвергается инволюции. Далее следует выход яичка за пределы поверхностного пахового кольца и, наконец, опущение в мошонку. На этом этапе ткани направляющей связки яичка испытывают действие таких нейрогуморальных факторов, как тестостерон и кокальцигенин  — GCRP (calcitonin gene-related peptide).

Кокальцигенин — пептид, который широко представлен в центральной и периферической нервной системе, сердечно-сосудистой и мочеполовой системах, желудочно-кишечном тракте. Он является нейротрансмиттером, который вызывает вазодилятацию.

Если путь отклоняется от нормального, то наблюдается эктопия яичка. При эктопии происходит нормальное опущение яичка через наружное паховое кольцо, однако затем — его перемещение, вследствие которого оно располагается эктопически (то есть в необычном для него месте), например, в бедре или в области промежности. Механизм такого явления не до конца изучен, однако эктопию яичка связывают с теми же этиологическими факторами, что и при крипторхизме. О них поговорим далее.

Глава вторая, или когда может возникнуть ошибка?

Причины крипторхизма варьируются от анатомических до эндокринных и молекулярных. Как мы уже выяснили, нормальное опущение яичка базируется на механических, гормональных и генетических факторах. Соответственно, нарушение в каждом из них может вести к неопущению.

1. Если скорость роста тела опережает рост внутренних органов, то происходят пороки развития направляющей связки, например, ее укорочение или вовсе отсутствие.
2. Вследствие дисгенезии гонад, при которой яички становятся резистентными к гонадотропным гормонам. Поэтому они не могут влиять на процесс опущения яичек. Чем хороша эта гипотеза? Она лучше других объясняет, почему возникает односторонний крипторхизм, а двусторонний часто сочетается с неизлечимым бесплодием. Выделяют мутации во множествах генах: ARX, ATRX, CBX2, DAX1, DHH, DHX37, DMRT1, EMX2 и т.д. [2].
3. Дефицит гонадотропных гормонов у матери объясняет двухсторонний крипторхизм у недоношенных. Связано это с тем, что выработка гонадотропных гормонов у матери повышается только в последние две недели беременности. С другой стороны, эта гипотеза не позволяет объяснить случаи одностороннего крипторхизма (рис. 6).
4. Некоторые хромосомные изменения также могут приводить к крипторхизму (синдром Дауна, синдром ХХХ хромосом).
5. Заболевания женщин во время беременности (например, краснуха, корь, токсоплазмоз) повышают риск развития крипторхизма у плода.
6. Другими причинами неопущения яичка являются механические препятствия: фиброзные тяжи и сужения пахового канала, укорочение семенного канатика и сосудов яичка.

Помимо основных причин развития крипторхизма, есть факторы риска, которые увеличивают вероятность патологии. Однако такие факторы неспецифические и к ним относят, например, недоношенность, ионизирующее излучение, токсические вещества и препараты, вес при рождении менее 2,5 кг.

И, конечно, повышенный риск рождения мальчика с крипторхизмом обусловлен курением во время беременности. Среди самых частых врожденных дефектов при табакокурении беременной женщиной неопущение яичка занимает девятое место (таблица 1) [5].

Мы поговорили про нарушения анатомических, гормональных и генетических факторов. А что с молекулярными? Могут ли мутации влиять на развитие крипторхизма? Ответственны ли нарушения в геноме за данную патологию?

Новый взгляд на молекулярные аспекты развития крипторхизма

В 2018 году была опубликована обзорная статья, описывающая новый взгляд на молекулярные аспекты развития крипторхизма [6]. Ученые выяснили, что с развитием крипторхизма связаны различные генетические локусы, включая гены, кодирующие белок, хромосомные мутации, вариации числа копий и микроРНК (класс малых некодирующих белок РНК, которые являются важными регуляторами экспрессии генов) (таблица 2). Геномные локусы распределены по всему геному, поэтому был проведен общегеномный скрининг для выявления мельчайших областей перекрытий при крипторхизме.

Как видно из таблицы 2, существует множество различных генетических причин крипторхизма, связанных с одним синдромом. Например, при синдроме Карпентера (что это за удивительный синдром — можно почитать в статье «Биомолекулы» [7]) есть два гена, мутации которых были ассоциированных с крипторхизмом: MEGF8 на хромосоме 19 и RAB23 на хромосоме 6.

Интересно, что при синдроме Каллмана [8] пять генов вызывают крипторхизм, причем все они разбросаны по геному: PRPOK2 — расположен на хромосоме 3, SEMA3F — на хромосоме 7, CHD7 — на хромосоме 8, PROKR2 — на хромосоме 20 и ANOS1 — на X-хромосоме.

Синдром Каллмана — это врожденная форма гипогонадотропного гипогонадизма, которая проявляется гипо- или аносмией (потерей обоняния). Патология характеризуется отсутствием полового созревания подростка.

В начале статьи мы упомянули, что бесплодие — одно из серьезных патологий при неопущении яичка. Почему так происходит, можно ли его вылечить и стоит ли беспокоиться? Давайте разбираться!

Глава три, или чем же опасен крипторхизм и зачем мы про него рассказываем?

Почему же крипторхизм опасен и практически во всех случаях требует лечения? Коварство данной патологии заключается в последствиях. И хирурги всеми силами стремятся вылечить таких мальчиков, чтобы избежать этого. С какими же патологиями могут столкнуться пациенты с неопущением яичек и их родители?

Во-первых, это перекрут яичка, или скручивание семенника вокруг своей оси (рис.7). При этом нарушается кровоснабжение яичка, за чем следует ишемия и некроз (повреждение клетки, которое приводит к их преждевременной гибели в живой ткани). Было высказано предположение, что аномальные сокращения кремастерных мышц (то есть мышц, поднимающих яичко) у пациентов с нервно-мышечными и спастическими (при неконтролируемом повышении мышечного тонуса) расстройствами могут вызвать перекрут яичка [9].

Во-вторых, рак яичка, или семинома, злокачественная опухоль яичка, образованная герминогенными клетками (то есть из первичных, или «зародышевых» (germ cells) половых клеток). Риск развития рака яичек у пациентов с крипторхизмом увеличивается в 5–10 раз по сравнению с общим мужским населением. Сегодня достаточно мало известно о механизмах опухолеобразования. Однако среди главных причин называют неправильную регуляцию экспрессии факторов роста, которая изменяет баланс между самообновлением и дифференцировкой соматических клеток (клетки, составляющие тело (сому) многоклеточных организмов и не принимающие участия в половом размножении). В итоге стволовые клетки перерождаются в раковые [10].

Следующее осложнение крайне редкое. В 2021 году был опубликован клинический случай, в котором упоминалось про непроходимость тонкой кишки вследствие вовремя не вылеченного крипторхизма [11]. В статье описывался случай 60-летнего мужчины, который поступил в приемное отделение с болями в животе и тошнотой. Так как анализы и инструментальные исследования ничего не показали, врачами было принято решение провести диагностическую лапароскопию . Иногда врачи проводят такие операции, чтобы воочию убедиться, имеется ли у пациента какая-то патология или нет.

Лапароскопия — современный метод хирургии, в котором операции на внутренних органах проводят через небольшие отверстия.

Во время операции хирурги обнаружили непроходимость тонкой кишки. Как думаете, что ее вызвало? Крипторхидное яичко! Кишечник, по-видимому, подвергся перекручиванию вокруг него, что и вызывало симптомы у мужчины.

Еще одна серьезная патология, ассоциированная с крипторхизмом, — это бесплодие, и эта проблема заслуживает отдельного обсуждения.

Мужчины с крипторхизмом — бесплодны или нет?

Крипторхизм играет важную роль в мужском бесплодии, выступая в качестве основного фактора риска, влияющего на анатомию и гистологию яичек, ухудшая репродуктивную функцию. Так, снижение фертильности наблюдается у 76% мужчин с односторонним крипторхизмом. Последние данные свидетельствуют о нарушении экскреции и метаболизма половых гормонов у 95,7% больных крипторхизмом [12].

Крипторхизм может оказывать долгосрочное воздействие на функцию яичек даже после успешного лечения. При дальнейшем анализе обнаруживается снижение качества эякулята. Уменьшается количество сперматогоний, что негативно влияет на фертильность мужчин.

Если яичко не опустилось в мошонку, то оно подвергается воздействию более высокой температуры тела (в мошонке температура ниже на 2–4 градуса) (рис. 8) [13]. В результате этого наступает гибель сперматогенного эпителия. Затем, к 4 годам пациента, при гистологическом исследовании обнаруживаются отложения коллагена, что говорит о снижении функциональности ткани. Также выявляются такие признаки, как сужение семенных канальцев, уменьшение количества сперматогониев и очаги фиброза, что значительно снижает шанс на нормальную репродуктивную функцию мужчины [14].

Делаем вывод: аномальные температурные условия → нарушение функциональности сперматогенной ткани → бесплодие.

Итак, мы выяснили, что такое крипторхизм, каковы причины его возникновения и какие осложнения грозят при отсутствии лечения. Самое время переходить к следующей главе, посвященной лечению.

Глава четвертая, или как спасти яичко

Обычно есть два пути лечения крипторхизма: хирургический, более традиционный, и гормональный (рис. 9) [15]. Поговорим сначала о первом.

Традиционное лечение крипторхизма

Большинство яичек, которые не опустились при рождении, завершают свой путь в течение первых четырех месяцев жизни. Если же этого к четырехмесячному возрасту не произошло, как правило, требуется хирургическое вмешательство. Такая операция называется орхиопексией (рис. 10) [16].

Идеальный возраст для операции при крипторхизме долгое время обсуждался, и за последние несколько десятилетий врачи его постепенно снижали: с более чем 10 лет в 1950-х годах до 1–2 лет в 1990 году. Сегодня в клинических рекомендациях (Российская Ассоциация детских хирургов, федеральные клинические рекомендации, 2015) указано, что операция должна проводиться в возрасте шести месяцев [17].

Гормональная терапия

Поскольку процесс опущения яичек регулируется гормонально, может быть проведена терапия человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) или рилизинг-гормоном гонадотропина (ГнРГ). Выбор именно этих гормонов объясняется тем, что в период раннего полового созревания система гонадотропин-рилизинг гормонов необходима для опущения яичек и трансформации гоноцитов в сперматогонии плода (вспоминаете гормональную теорию, о которой мы говорили в начале?). Однако максимальная эффективность такого лечения составляет всего лишь 15%, в то время как эффективность орхиопексии — 90%. Кроме того, насколько успешным будет лечение гормонами, зависит от высоты расположения яичка в паховом канале. Чем дистальнее (иными словами, ближе к мошонке), тем эффективнее терапия.

Гормональная терапия не так однозначна, как может показаться. В российских и европейских клинических рекомендациях консервативные методы лечения действительно указаны как возможные. В то время как руководство Американской урологической ассоциации по оценке и лечению крипторхизма и Северный консенсус по лечению неопущенных яичек в 2014 году рекомендовали отказаться от гормонального лечения крипторхизма — и до сих пор придерживаются этого запрета.

Американские клинические рекомендации ссылаются на систематический обзор семи разнородных исследований 2012 года (включая 995 мальчиков, 1215 яичек) гормонального лечения крипторхизма. Вот какие результаты были достигнуты:

• Информация о долгосрочных последствиях (например, рак яичек, снижение фертильности) отсутствует. Поэтому вполне вероятно, что гормоны не смогут решить вопрос бесплодия, как предполагалось.
• Не было достаточных доказательств, свидетельствующих о превосходстве какого-либо конкретного средства или режима дозирования. Аналоги ГнРГ и ХГЧ, по-видимому, были одинаково эффективны в достижении опущения яичек.
• Побочные эффекты являются умеренными и преходящими, обычно они проходят в течение шести месяцев лечения. Наиболее распространенными побочными эффектами были вирилизация (например, рост волос, увеличение размера полового члена, эрекции) и агрессивное поведение.

Таким образом, хирургическое лечение крипторхизма остается «золотым стандартом» во всем мире.

Заключение, или к чему мы пришли?

В этой статье мы постарались объяснить причины и патогенез крипторхизма, затронули исторические аспекты, подробно разобрали лечение и возможные осложнения. Несмотря на то, что данная патология совсем не редкость, немного кто из нынешних и будущих родителей про нее слышали. Столкнувшись с ней у своего ребенка, при незнании может возникнуть страх, непонимание дальнейших действий. Сейчас пристальное внимание ученых направлено на изучение молекулярных, генетических и гормональных аспектов крипторхизма. И хотя за последние годы знания о крипторхизме значительно расширились и в клиническую практику было привнесено новое, этот вопрос всё еще остается актуальным. Профилактика бесплодия как одного из осложнений заключается в раннем выявлении аномалий развития половой системы и в правильном консервативном и оперативном лечении. С каждым новым фактом, открывающимся перед нами, становится очевидно, что решение проблемы крипторхизма требует коллективной работы врачей различных специальностей: от генетиков и морфологов до хирургов и эндокринологов.

Литература

1. Leslie S.W., Sajjad H., Villanueva C.A. Cryptorchidism. StatPearls Publishing, 2022;
2. Кузьменков А.Ю., Буньков К.В., Доросевич А.Е. (2013). Роль направляющей связки яичка в его перемещении. Саратовский научно-медицинский журнал. 9, 20–25;
3. Virag Sharma, Thomas Lehmann, Heiko Stuckas, Liane Funke, Michael Hiller. (2018). Loss of RXFP2 and INSL3 genes in Afrotheria shows that testicular descent is the ancestral condition in placental mammals. PLoS Biol. 16, e2005293;
4. Heidi P. Elamo, Helena E. Virtanen, Jorma Toppari. (2022). Genetics of cryptorchidism and testicular regression. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 36, 101619;
5. A. Hackshaw, C. Rodeck, S. Boniface. (2011). Maternal smoking in pregnancy and birth defects: a systematic review based on 173 687 malformed cases and 11.7 million controls. Human Reproduction Update. 17, 589-604;
6. Kristian Urh, Živa Kolenc, Maj Hrovat, Luka Svet, Peter Dovč, Tanja Kunej. (2018). Molecular Mechanisms of Syndromic Cryptorchidism: Data Synthesis of 50 Studies and Visualization of Gene-Disease Network. Front. Endocrinol.. 9;
7. Синдром Карпентера: бессмертные линии трансмиссивного рака меняют своих смертных хозяев;
8. Sonne J., Lopez-Ojeda W. Kallmann Syndrome. StatPearls Publishing, 2022;
9. Шидаков И. Х. (2018). Перекрут яичка в паховом канале — редкий случай в педиатрии. Трудный пациент. 8–9, 63–66;
10. Lydia Ferguson, Alexander I. Agoulnik. (2013). Testicular Cancer and Cryptorchidism. Front. Endocrinol.. 4;
11. Savni Satoskar, Sarang Kashyap, Joshua Ziehm, Francisco Benavides, Avian Chang, Vinay Singhal. (2021). Cryptorchidism as an obscure cause of adhesive small bowel obstruction in an adult, a case report. International Journal of Surgery Case Reports. 86, 106319;
12. Данилова Т.И., Тихомирова В.Ю., Мельникова Е.А., Хлудеев В.Н. (2006). Крипторхизм и современный подход к профилактике мужского бесплодия. Тихоокеанский медицинский журнал. 4, 59–60;
13. Капто А.А., Виноградов И.В., Сулейманов Р.В. (2018). Бесконтактная инфракрасная термография мошонки при диагностике варикоцеле. Экспериментальная и клиническая урология. 2, 57–65;
14. Скобеюс И. А., Дубров В. И., Руденко Д. Н. Крипторхизм: учеб.-метод. пособие. Минск: БГМУ, 2015. — 16 с.;
15. Carmen Iulia Ciongradi, Ioan Sârbu, Codruța Olimpiada Iliescu Halițchi, Diana Benchia, Klara Sârbu. (2021). Fertility of Cryptorchid Testis—An Unsolved Mistery. Genes. 12, 1894;
16. Puri P., Höllwarth M.E. Pediatric Surgery (Springer Surgery Atlas Series). Springer, 2019. — 682 p.;
17. Christian Radmayr, Hasan S. Dogan, Piet Hoebeke, Radim Kocvara, Rien Nijman, et. al.. (2016). Management of undescended testes: European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines. Journal of Pediatric Urology. 12, 335-343.