Конкурс «Био/Мол/Текст»-2025/2026

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2025/2026.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Аргон (греч. «αργόν») принадлежит к 18 группе химических элементов таблицы Менделеева. Совместно с гелием, неоном, криптоном, ксеноном, радоном и оганесоном он относится к инертным газам. Эта группа атомов имеет полностью заполненную внешнюю электронную оболочку, позволяющую участвовать совсем в небольшом количестве химических реакций при экстремальных условиях (рис. 1). У аргона нет цвета, вкуса и запаха. Он является третьим по распространенности компонентом воздуха после азота и кислорода. Так, его доля в воздухе по объему у поверхности Земли составляет 0,934% [1]. Доступность аргона — его ценное преимущество, но об этом позже.

Несмотря на низкую химическую активность аргона, уже в 30-е годы XX века ученые показали, как аргон влияет на физиологическое и психическое состояние человека. В тех исследованиях аргон «раскрывался перед учеными» только при повышенном давлении, вызывая ряд нервно-мышечных нарушений, а также замедление умственной деятельности [2]. В 1998 году были описаны защитные эффекты аргона. Так, крысы, которые дышали аргоном наряду с кислородом, успешнее переживали периоды гипоксии — пониженного количества кислорода [3]. С тех пор все больше исследований, проведенных при нормальном давлении, указывают на положительное влияние аргона и на отдельные клетки, и на организмы животных [4]. В данной статье сосредоточимся на влиянии аргона на нервную систему.

Что заставляет «ленивый» газ проявлять нейропротекторную активность?

Нейропротекция — это способность препаратов предотвращать или замедлять развитие заболеваний нервной системы, в том числе инсульта. Хотя повреждения центральной нервной системы могут происходить по разным причинам, механизмы, ответственные за их развитие, довольно схожи. Так, гибель нейронов и потеря их функций связаны с развитием воспаления и апоптоза, нарушением энергетических процессов в митохондриях, а также накоплением белков с нарушенной пространственной укладкой [5]. На что же именно влияет аргон?

Несмотря на свою слабую химическую активность, аргон способен связываться с некоторыми белками, в том числе рецепторами. Такой контакт происходит за счет формирования межмолекулярных взаимодействий, а именно: дипольных взаимодействий и Ван-дер-Ваальсовых сил [5]. На поверхности нейронов аргон связывается с Toll-подобными рецепторами 2 и 4 типа (TLR2 и TLR4) [5]. При этом в 2015 году было опубликовано исследование, показавшее, что нейропротекторные свойства аргона связаны со снижением экспрессии и более низкой плотностью на поверхности клетки этих Toll-подобных рецепторов [6].

TLR относится к рецепторам врожденного иммунитета и участвует в борьбе организма с бактериями, грибами и некоторыми вирусами. Врожденный компонент иммунной системы, по сравнению с приобретенным иммунитетом, отличается меньшей специфичностью. То есть он распознает серьезные признаки патогенности, такие как липополисахарид клеточной стенки бактерий. Зато реагирует он на них довольно быстро — в интервале от нескольких минут до нескольких часов [7].

Вернемся к TLR, они располагаются на поверхности различных клеток млекопитающих, в том числе на мембранах нейронов. Эти рецепторы немного напоминают серп: их изогнутый домен располагается на внеклеточном конце молекулы, а прямой (как рукоятка) участок смотрит в цитоплазму клетки. При взаимодействии TLR с патогеном внеклеточная часть рецепторов димеризуется, в результате чего два внутриклеточных домена сближаются и запускаются внутриклеточные сигнальные пути [7], [8]. Так, от внутриклеточного домена активационный сигнал передается на несколько адаптерных белков [8], от которых эстафета активации (за счет фосфорилирования) [6] передается на серин-треониновые киназы IRAK4 [7]. Они, в свою очередь, обеспечивают фосфорилирование еще одной киназы, которая стимулирует активацию ERK1/2 [6], [8].

Как аргон «вклинивается» в эту цепочку из активирующих друг друга киназ? Оказалось, что инертный газ ослабляет фосфорилирование IRAK4 [6] и уменьшает ее количество в клетке, а также усиливает фосфорилирование ERK1/2 [6] — то есть повышает ее активацию (рис. 2) [5]. Но зачем аргон активирует ERK1/2, способствующую развитию воспаления? Оказалось, что ERK1/2 может участвовать как в выживании, так и в гибели клеток [9].

Что же дальше? Как именно киназы, распределенные в цитоплазме клетки, влияют на синтез воспалительных или противовоспалительных соединений? Чтобы изменить экспрессию белков, вызывающих воспаление, необходимо «дотянуться» до генома клетки — на это способны транскрипционные факторы. Так называют группу белков, регулирующих интенсивность синтеза мРНК и, следовательно, экспрессию тех или иных белков в клетке.

Так, ERK1/2 усиливает выработку транскрипционного фактора Nrf2 [10] и активирует его [5]. Он защищает нейроны при кислородном голодании, в ходе которого в клетке образуется большое количество активных форм кислорода. Эти небольшие молекулы атакуют мембраны, генетический материал и белки клеток. Снизить их количество могут антиоксидантные ферменты. Nrf2, перемещаясь в ядро клетки, стимулирует их синтез и, таким образом, способствует выживанию клеток. Аргон, в свою очередь, повышает экспрессию Nrf2, усиливает его перемещение в ядро и повышает уровень антиоксидантных ферментов в клетках. Таким образом, аргон снижает гибель клеток [10].

«Темная сторона» ERK1/2 проявляется в ее способности активировать факторы транскрипции NF-κB [5]. NF-κB активируется при развитии воспаления, он перемещается в ядро и запускает синтез медиаторов воспаления, а также белков, участвующих в развитии апоптоза [11], [12]. Аргон же снижает способность факторов NF-κB связываться с ДНК [12], а также подавляет его активацию [9]. Одной из мишеней NF-κB является Il-8. Данный провоспалительный цитокин связан с развитием не только многих воспалительных заболеваний, но и нейродегенераций, таких как болезнь Паркинсона [12]. Аргон же снижает его экспрессию (рис. 3).

Кроме того, при ингибировании NF-κB снижает уровень апоптотических белков в клетке. Далее будет приведена краткая характеристика процесса, в котором участвуют такие белки.

Апоптоз — это одна из форм программируемой клеточной гибели, за счет которой организм борется со старыми или поврежденными клетками, о значении апоптоза в жизни клеток уже рассказывали [13]. Однако при ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях апоптоз становится чрезмерно активным и наступает массовое вымирание нейронов [14]. Можно ли его предотвратить?

Сначала познакомимся с основными регуляторами апоптоза — семейством белков Bcl-2, в котором выделяют два противоборствующих клана:

1. Проапоптотические белки, например Bax, способствуют апоптозу;

2. Антиапоптотические белки, например Bcl-2, напротив, предотвращают его развитие [15], [16].

При различных стрессовых состояниях, например, при окислительном стрессе в цитоплазму выходит цитохром с (Cyt c) — один из основных переносчиков электронов в электронтранспортной цепи митохондрий, который обычно находится в их межмембранном пространстве. Сбежавший цитохром с запускает сборку апоптосомы — комплекса белков, который, в свою очередь, влияет на созревание каспазы-3 [17], [18]. Именно этот белок отвечает за развитие морфологических и биохимических признаков апоптоза — вздутие плазматической мембраны, растворение ядерной оболочки и разрушение ДНК клетки [19]. Антиапоптотические белки не дают цитохрому с вытекать из митохондрий [16]. Вот и получается, что, если повысить экспрессию Bcl-2 [14] или понизить активность каспазы-3 [19], то можно остановить патологический апоптоз [14]. Именно этим занимается аргон (рис. 4) [5].

Молекулярка — молекуляркой, а как там с клетками и мозгом в целом?

Эффекты аргона оценивались во многих доклинических исследованиях. Так, исследования на культурах клеток и тканей мозга показали, что аргон способствует выживанию нейронов в условиях с недостаточным количеством кислорода и глюкозы. Кроме того, аргон снижает гибель нейронов в результате механического повреждения, имитирующего черепно-мозговую травму [20], [21].

В случае исследований, проведенных с участием лабораторных животных, аргон также показал свои защитные свойства. Так, аргон уменьшает область повреждения в головном мозге, развивающегося после временного прерывания его кровоснабжения или в результате чрезмерной активации возбуждающих рецепторов в головном мозге [22], [23]. Кроме того, аргон снижает повреждение сетчатки после остановки ее кровоснабжения. В частности, аргон сохраняет жизнеспособность ганглиозных клеток сетчатки — клеток, формирующих зрительный нерв и ответственных за передачу сигналов от фоторецепторов в зрительные центры головного мозга [24].

Защитные эффекты аргона распространяются и на другие органы. Так, предварительная ингаляция аргоном снижает размер инфаркта в сердце [25]. При этом аргон также влияет на восстановление и работу сердца. После его остановки и последующей сердечно-легочной реанимации у свиней аргон ускорил восстановление левого желудочка [26]. У крыс, перенесших ишемию сердца, аргон также эффективнее восстанавливал сразу несколько параметров работы сердца [27]:

1. сердечный выброс — количество крови, которое выбрасывается сердцем за одну минуту;

2. ударный объем — количество крови, которое выбрасывает сердце за одно сокращение;

3. систолическое давление в левом желудочке — давление в левом желудочке при его активном сокращении;

4. кровоснабжение самого сердца.

Но как же люди?

Аргон широко распространен в воздухе, что значительно снижает его стоимость, его применение и транспортировка довольно просты, и при нормальном давлении он не вызывает чувство сонливости — неужели вот оно, лекарство из воздуха? На самом деле аргон уже используется людьми. Так, аргоном заменяют азот в смесях для дайвинга. Также эффекты аргона уже исследовались с участием добровольцев. Семеро велосипедистов согласились дышать смесью с повышенной концентрацией аргона во время физических упражнений, а еще четверо добровольцев согласились дышать аргоновой смесью и выполнять когнитивные задачи [28]. Кроме того, нейропротекторные эффекты аргона уже изучаются в клинических исследованиях. Так как безопасность лечения аргоном подтвердилась у пациентов, перенесших остановку сердца, способность аргона снижать неврологические нарушения у таких людей сейчас изучается в рамках II фазы клинических исследований [29]. Также аргон потенциально может использоваться при сосудистых операциях, нацеленных на восстановление кровотока у людей со стенозами сонных артерий. Хотя такие операции предотвращают ишемические инсульты, риск их развития сохраняется. При этом такие поражения могут привести к снижению когнитивных функций у пациентов. Предполагается, что аргон-содержащие газовые смеси снизят риски ишемических повреждений головного мозга и когнитивных нарушений у пациентов. Эта гипотеза уже проверяется в III фазе клинических испытаний [30].

По сравнению с ксеноном, использующемся в общей анестезии [31] и также проходящем клинические исследования как потенциальный нейропротектор [32], аргон отличается гораздо меньшей стоимостью [28], что в сочетании с описанными выше достоинствами делают аргон перспективным нейропротекторным средством.

Литература

1. Суркова Г.В. Химия атмосферы. М.: ИНФРА-М, 2020. — 214 с.;
2. A. R. Behnke, O. D. Yarbrough. (1939). RESPIRATORY RESISTANCE, OIL-WATER SOLUBILITY, AND MENTAL EFFECTS OF ARGON, COMPARED WITH HELIUM AND NITROGEN. American Journal of Physiology-Legacy Content. 126, 409-415;
3. Soldatov P.E., D'iachenko A.I., Pavlov B.N., Fedotov A.P., Chuguev A.P. (1998). Vyzhivaemost' laboratornykh zhivotnykh v argon-soderzhashchikh gipoksicheskikh gazovykh sredakh [Survival of laboratory animals in argon-containing hypoxic gaseous environments]. Aviakosmicheskaia i ekologicheskaia meditsina = Aerospace and environmental medicine. 32, 33–37;
4. Ulrich Goebel, Felix Ulbrich. (2015). Argon: a novel therapeutic option to treat neuronal ischemia and reperfusion injuries?. Neural Regen Res. 10, 1043;
5. Felix Ulbrich, Ulrich Goebel. (2016). The Molecular Pathway of Argon-Mediated Neuroprotection. IJMS. 17, 1816;
6. Felix Ulbrich, Kai Kaufmann, Martin Roesslein, Franziska Wellner, Volker Auwärter, et. al.. (2015). Argon Mediates Anti-Apoptotic Signaling and Neuroprotection via Inhibition of Toll-Like Receptor 2 and 4. PLoS ONE. 10, e0143887;
7. Недоспасов С.А., Купраш Д.В., Топтыгина А.П., Атретханы К.Н., Боголюбова-Кузнецова А.В. и др. Иммунология по Ярилину. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 808 с.;
8. Murphy K., Weaver C., Berg L. Janeway's Immunobiology 10th Edition. NY: W.W. Norton and Company, 2022. — 800 p.;
9. Felix Ulbrich, Stefanie Scheid, Adrien Lejarre, Jakob Wollborn, Hartmut Buerkle, Ulrich Goebel. (2023). Argon preconditioning protects neuronal cells with a Toll-like receptor-mediated effect. Neural Regen Res. 18, 1371;
10. Hailin Zhao, Sian Mitchell, Sarah Ciechanowicz, Sinead Savage, Tianlong Wang, et. al.. (2016). Argon protects against hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats through activation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2. Oncotarget. 7, 25640-25651;
11. Hailin Zhao, Sian Mitchell, Stefania Koumpa, Yushi Tracy Cui, Qingquan Lian, et. al.. (2016). Heme Oxygenase-1 Mediates Neuroprotection Conferred by Argon in Combination with Hypothermia in Neonatal Hypoxia–Ischemia Brain Injury. Anesthesiology. 125, 180-192;
12. Felix Ulbrich, Teresa Lerach, Julia Biermann, Kai B. Kaufmann, Wolf A. Lagreze, et. al.. (2016). Argon mediates protection by interleukin‐8 suppression via a TLR2/TLR4/STAT3/NF‐κB pathway in a model of apoptosis in neuroblastoma cells in vitro and following ischemia‐reperfusion injury in rat retina in vivo. Journal of Neurochemistry. 138, 859-873;
13. Апоптоз, или Путь самурая;
14. Xuebo Xu, Yueyang Lai, Zi-Chun Hua. (2019). Apoptosis and apoptotic body: disease message and therapeutic target potentials. Bioscience Reports. 39;
15. Jerry M. Adams, Suzanne Cory. (1998). The Bcl-2 Protein Family: Arbiters of Cell Survival. Science. 281, 1322-1326;
16. STEVEN H. GRAHAM, JUN CHEN, ROBERT S.B. CLARK. (2000). Bcl-2 Family Gene Products in Cerebral Ischemia and Traumatic Brain Injury. Journal of Neurotrauma. 17, 831-841;
17. L Galluzzi, I Vitale, J M Abrams, E S Alnemri, E H Baehrecke, et. al.. (2012). Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Differ. 19, 107-120;
18. Sabrina Spaggiari, Oliver Kepp, Santiago Rello-Varona, Kariman Chaba, Sandy Adjemian, et. al.. (2013). Antiapoptotic activity of argon and xenon. Cell Cycle. 12, 2636-2642;
19. BASIL A. ELDADAH, ALAN I. FADEN. (2000). Caspase Pathways, Neuronal Apoptosis, and CNS Injury. Journal of Neurotrauma. 17, 811-829;
20. Noorulhuda Jawad, Maleeha Rizvi, Jianteng Gu, Olar Adeyi, Guocai Tao, et. al.. (2009). Neuroprotection (and lack of neuroprotection) afforded by a series of noble gases in an in vitro model of neuronal injury. Neuroscience Letters. 460, 232-236;
21. Philip D Loetscher, Jan Rossaint, Rolf Rossaint, Joachim Weis, Michael Fries, et. al.. (2009). Argon: Neuroprotection in in vitro models of cerebral ischemia and traumatic brain injury. Crit Care. 13;
22. Yu-Mi Ryang, Astrid V. Fahlenkamp, Rolf Rossaint, Dominik Wesp, Philip D. Loetscher, et. al.. (2011). Neuroprotective effects of argon in an in vivo model of transient middle cerebral artery occlusion in rats*. Critical Care Medicine. 39, 1448-1453;
23. Hélène N. David, Benoît Haelewyn, Mickael Degoulet, Denis G. Colomb, Jean-Jacques Risso, Jacques H. Abraini. (2012). Ex Vivo and In Vivo Neuroprotection Induced by Argon When Given after an Excitotoxic or Ischemic Insult. PLoS ONE. 7, e30934;
24. Felix Ulbrich, Nils Schallner, Mark Coburn, Torsten Loop, Wolf Alexander Lagrèze, et. al.. (2014). Argon Inhalation Attenuates Retinal Apoptosis after Ischemia/Reperfusion Injury in a Time- and Dose-Dependent Manner in Rats. PLoS ONE. 9, e115984;
25. Paul S. Pagel, John G. Krolikowski, Yon Hee Shim, Suneetha Venkatapuram, Judy R. Kersten, et. al.. (2007). Noble Gases Without Anesthetic Properties Protect Myocardium Against Infarction by Activating Prosurvival Signaling Kinases and Inhibiting Mitochondrial Permeability Transition In Vivo. Anesthesia & Analgesia. 105, 562-569;
26. Francesca Fumagalli, Davide Olivari, Antonio Boccardo, Daria De Giorgio, Roberta Affatato, et. al.. (2020). Ventilation With Argon Improves Survival With Good Neurological Recovery After Prolonged Untreated Cardiac Arrest in Pigs. JAHA. 9;
27. Attila Kiss, Huaqing Shu, Ouafa Hamza, David Santer, Eva Verena Tretter, et. al.. (2018). Argon preconditioning enhances postischaemic cardiac functional recovery following cardioplegic arrest and global cold ischaemia†. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 54, 539-546;
28. A.J. Gardner, D.K. Menon. (2018). Moving to human trials for argon neuroprotection in neurological injury: a narrative review. British Journal of Anaesthesia. 120, 453-468;
29. CardioPulmonary Resuscitation With Argon (CPAr) Trial (CPAr). (2025). ClinicalTrials.gov;
30. Perioperative Argon Inhalation to Improve Neurocognitive Recovery After Carotid Surgery. (2025). ClinicalTrials.gov;
31. Annlin Bejoy Philip, Janette Brohan, Basavana Goudra. (2025). The Role of GABA Receptors in Anesthesia and Sedation: An Updated Review. CNS Drugs. 39, 39-54;
32. Exploratory Clinical Study to Assess Safety and Efficacy of Xenon Gas Inhalation to Control Neuroinflammation. (2025). ClinicalTrials.gov.