Конкурс «Био/Мол/Текст»-2025/2026

Эта работа опубликована в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «Био/Мол/Текст»-2025/2026.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Добро пожаловать в секретную школу ФБР, где тренируются отважные агенты — иммунные клетки. Здесь они учатся защищать тело от врагов — патогенов и инфицированных клеток. В этом мире каждый день — испытание. Чтобы однажды выполнить свою миссию, иммунным клеткам приходится все время тренироваться. И у каждого отряда — своя миссия. Фагоциты, например, вступают с врагом в рукопашную. Чтобы победить бактерию или другую чужеродную частицу, они пожирают ее. Грязная работенка, ничего не скажешь! Но и среди фагоцитов есть агенты с разными задачами: макрофаги — крупные клетки, которые могут поглощать и уничтожать большое количество патогенов; нейтрофилы — наиболее многочисленные белые кровяные клетки, которые первыми реагируют на инфекцию; дендритные клетки — особые клетки иммунной системы, которые не только уничтожают патогены, но и «обучают» другие клетки распознавать врагов [1].

Т-лимфоциты — это уже элитные подразделения. Т-киллеры носят черные маски и бронежилеты с маркировкой CD8+ (своеобразное название отряда — по виду рецепторов для обнаружения врагов). Их задача — уничтожать зараженные клетки. А их «перфориновые гранаты» — это гранулы с перфорином — веществом, которое буквально пробивает мембраны зараженных клеток, делая их уязвимыми. Лозунг Т-киллеров: «Апоптоз или смерть!». Они полны решимости либо заставить зараженные клетки сдаться и саморазрушиться в процессе апоптоза — программируемой клеточной смерти, либо уничтожить их.

Другие подразделения — В-лимфоциты, выполняют иные, не менее важные задачи. Выполняя приказ по борьбе с патогенами, В-лимфоциты могут стать либо плазматическими клетками, либо клетками памяти. Плазматические клетки — ребята из лабораторий. Они день и ночь сидят за приборами, напоминающими 3D-принтеры, и все для того, чтобы защитить нас от врагов. В этих «принтерах» происходит синтез антител — специальных белков (например, антител класса IgG), которые помогают идентифицировать и нейтрализовать опасные агенты. А клетки памяти хранят в своих воспоминаниях все ранее встреченные антигены, что позволяет быстрее реагировать на повторную угрозу.

Но вернемся к бравым бойцам, отвечающим за фагоцитоз. Агент Кларисса Старлинг — прекрасный, но опасный макрофаг. Ее легко узнать по тактическому костюму с логотипом «CD14». Сейчас Кларисса разговаривает с дендритной клеткой. Та, как разведчик, собрала всю важную информацию о патогенах и передает ее перед началом операции.

Но вдруг агенту Старлинг передают сообщение от Т-хелпера Джека Кроуфорда. У координатора иммунной системы есть для девушки новое трудное задание.

В мире нашего организма порой случаются настоящие криминальные драмы. Одна из таких драм — клеточный каннибализм, когда одни клетки начинают поглощать другие. Такое поведение может наблюдаться при различных патологиях, например, при развитии опухолей или других заболеваний.

Сегодня Т-хелперу Кроуфорду и макрофагу Старлинг — нашим главным героям — предстоит разобраться в причинах возникновения «клеточного каннибализма» и в его вариациях.

В тюремной камере заключен особо опасный преступник — опухолевая клетка по имени Ганнибал Лектер. Зловещее красное свечение ее ядра указывает на мутацию гена p53. Этот ген часто называют «стражем генома»: в здоровом состоянии он помогает предотвратить развитие опухолей, контролируя цикл деления клеток и инициируя их гибель в случае серьезных повреждений. Мутация же может привести к бесконтрольному росту клеток и развитию рака.

Макрофаг Старлинг, отважный детектив, пытается разговорить заключенного. Она хочет понять механизмы «клеточного каннибализма» — энтоза и трогоцитоза. При запуске этих процессов клетки могут вести себя агрессивно и поглощать своих «собратьев» или их фрагменты.

В ответ Ганнибал Лектер рассказывает о встрече с NK-клеткой (натуральным киллером) — особым типом иммунных клеток, которые патрулируют организм и уничтожают опасные клетки.

Разговаривать с опухолями непросто. Они непредсказуемы и все время находят способы обойти защитные механизмы организма, продолжая расти даже в неблагоприятных условиях.

Когда Старлинг была еще юной клеткой, она стала свидетельницей процесса апоптоза. И, хотя апоптоз — это естественный механизм клеточного самоуничтожения, который помогает организму избавляться от поврежденных или зараженных клеток, это зрелище оставило в ее памяти неизгладимый след. Тем более, что ей пришлось поглощать апоптотические тельца — останки уничтоженных клеток [2].

Но начал Лектер, конечно, не с каннибализма, а со знакомого Клариссе фагоцитоза [3]. Видимо, решил еще немного ее помучить, снова вернув в травматичные воспоминания из ее юности.

Но как фагоциты понимают, кого им поглощать? Все дело в том, как клетки общаются между собой.

Хемокины — это особые сигнальные молекулы, которые можно представить как крики раненых клеток. Когда в организме возникает инфекция, поврежденные клетки выделяют хемокины, чтобы привлечь на помощь макрофаги и другие иммунные клетки. Рецепторы макрофага (например, CCR5) помогают ему найти бактерий. Дополнительно процесс фагоцитоза облегчают опсонины (С3b, IgG), содержащиеся в сыворотке крови и тканевой жидкости и связывающиеся с патогенами. Это похоже на то, как если бы на преступнике поставили метку, указывающую, что его нужно арестовать. Макрофаг видит эту метку, используя рецепторы на своей поверхности, и вступает в дело — начинает поглощать патоген.

Актиновые филаменты — компоненты цитоскелета, формируют псевдоподии, которые обволакивают вражескую частицу. Мембрана макрофага смыкается, образуя фагосому. Фагосома сливается с лизосомой, который содержит разрушительные ферменты. Вдобавок NADPH-оксидаза генерирует активные формы кислорода (ROS), а NO-синтаза вырабатывает оксид азота (NO), который тоже участвует в борьбе с инфекцией [4].

Остатки погибшей клетки растворяются, затем макрофаг выставляет фрагменты антигенов (частичек врага) на своей мембране с помощью молекул MHC-II. Это похоже на витрину с трофеями, которая сообщает другим клеткам (например, Т-хелперам), что враг побежден. Т-хелперы могут «оценить» работу макрофага и помочь организовать дальнейший иммунный ответ.

Наконец, помучив Клариссу рассказом про знакомый ей фагоцитоз, Лектер стал рассказывать о разных типах клеточного каннибализма.

Энтоз — это процесс, при котором одна клетка прилагает усилие, чтобы ее поглотили. Причем поглощенная клетка часто сохраняет свою целостность и некоторые функции на начальных этапах. В отличие от фагоцитоза, который характерен для специализированных клеток, энтоз может происходить между различными типами клеток.

Во время энтоза клетка-реципиент словно «заглатывает» клетку-донор, и та оказывается внутри в виде своеобразного «пузырька». В большинстве случаев поглощенная клетка подвергается перевариванию. Но иногда жизнь энтозом вовсе не заканчивается [5].

Процесс энтоза разворачивается как последовательная цепочка событий. Сначала происходит разрыв связей: клетка утрачивает контакт с внеклеточным матриксом или соседними клетками, что запускает перестройку ключевых белков — E‑кадгерина и α‑катенина, отвечающих за межклеточное сцепление. Далее наступает этап подготовки к проникновению: в клетке‑"жертве" активируется ГТФаза RhoA, что провоцирует накопление актина и миозина в поверхностном слое клетки (кортексе).

Затем начинается собственно проникновение: за счет работы актин-миозиновых комплексов клетка начинает постепенно вдавливаться в соседнюю клетку, формируя выпячивание мембраны. После этого следует изоляция — «жертва» оказывается заключенной внутри специальной энтотической вакуоли в цитоплазме клетки‑«хищника». Завершается процесс уничтожением: энтотическая вакуоль сливается с лизосомами, и содержащиеся в них ферменты полностью разрушают содержимое поглощенной клетки.

Энтоз часто наблюдается в опухолях; кроме того, он может играть роль и в нормальном развитии — при ремоделировании тканей в эмбриогенезе и при имплантации эмбриона [6].

Эмпериполез — необычное явление, при котором одна живая клетка активно проникает в другую и остается внутри в жизнеспособном состоянии. Иногда такое пребывание приносит пользу обеим клеткам. Например, при эмпериполезе нейтрофилы (белые клетки крови, защищающие организм от бактерий и других патогенов) активно проникают внутрь мегакариоцитов (крупных клеток красного костного мозга, образующих тромбоциты — кровяные пластинки, необходимые для свертывания крови), оставаясь при этом жизнеспособными, а затем могут выходить обратно. И весь процесс занимает совсем немного времени: 10 минут или около часа (медленный эмпериполез). При этом все проникшие нейтрофилы сохраняют морфологическую целостность: часть из них остается в особых вакуолях — эмперисомах, другие выходят в цитоплазму, где вступают в контакт с системой формирования тромбоцитов (демаркационными мембранами), помогая им участвовать в регуляции тромбоцитогенеза и межклеточного обмена [7].

Эмпериполез отличается от других типов «клеточного каннибализма» тем, что в нем участвуют только живые клетки, а сам процесс чаще носит взаимодействующий, а не убийственный характер. В тимусе, например, эпителиальные «клетки‑няньки» вмещают до 200 тимоцитов и участвуют в их созревании, лейкоциты используют этот механизм для трансклеточной миграции. Наблюдается эмпериполез и в опухолях (например, почечно‑клеточной карциноме и плоскоклеточном раке) [8].

Эмперитоз — это гибель NK-клеток (натуральных киллеров) внутри опухолевых клеток. В этом случае после образования вакуоли вокруг поглощенной клетки происходит накопление активных форм кислорода и последующее повреждение митохондрий NK-клеток. При этом натуральные киллеры выделяют гранзим B (вещество, которое проходит через поры, образованные перфорином для запуска гибели клеток), а затем повторно захватывают его, что приводит к их гибели. Возможно, данный вариант клеточного каннибализма является одним из способов ускользания опухоли от иммунного надзора [9].

Каннибализм часто наблюдается в опухолях. Он зависит от взаимодействия разных белков: кавеолинов, эзрина и TM9. Кавеолины — это белки, стабилизирующие рафты (платформы плазматической мембраны, содержат холестерин и сфинголипиды, в них встраиваются различные рецепторы) и участвующие в эндоцитозе. Есть три их типа: кавеолин-1 (Cav-1), Cav-2 и Cav-3. Cav-1 и Cav-2 способствуют метастазированию опухолей. Эзрин связывает актиновые филаменты и плазматические мембраны, регулирует организацию цитоскелета и участвует в каннибализме меланомных клеток. TM9 — белок, который может влиять на фагоцитоз, адгезию и восприятие питательных веществ. Поглощенная при каннибализме клетка погибает по апоптотическому механизму [8].

Трогоцитоз — это биологический процесс, при котором одна клетка «откусывает» небольшие кусочки мембраны и другие компоненты другой клетки. Впервые трогоцитоз обнаружили у простейших паразитов: они отбирают кусочки клеток хозяина, что может привести к гибели клеток и повреждению тканей. Но трогоцитоз есть и в нашем организме: его используют клетки иммунной системы. С его помощью они общаются с другими клетками, активируются, уничтожают микробные патогены и могут контролировать раковые клетки. Также трогоцитоз замечен в клетках центральной нервной системы и в различных клетках во время эмбрионального развития организма [10].

Хотя некоторые молекулы, участвующие в трогоцитозе, известны, точные механизмы, которые управляют этим процессом, до сих пор остаются загадкой. Ученые пытаются понять, например, почему нейтрофилы используют трогоцитоз для уничтожения паразитов Trichomonas vaginalis, а для устранения уже мертвых паразитов применяют другой механизм — фагоцитоз. Трогоцитоз — важный процесс в нормальной работе организма. Он показывает, как клетки могут взаимодействовать друг с другом в разных ситуациях — и в норме, и при патологии [11].

Эффероцитоз — процесс, при котором фагоциты (как профессиональные — макрофаги, дендритные клетки, так и непрофессиональные — эпителиоциты, эндотелиоциты и другие) поглощают и перерабатывают погибшие (апоптотические) клетки. Переваривание происходит достаточно долго, и поглотившая клетка может вступить в митоз. Поделиться с огромной вакуолью не получается. Так образуются двуядерные полиплоидные клетки. И в процессе энтоза, кстати, тоже.

Эффероцитоз может быть необходим для сохранения баланса в организме (гомеостаза), устранения воспалений и восстановления тканей, а также предупреждения аутоиммунных заболеваний. Благодаря эффероцитозу организм избавляется от мертвых клеток без сильного воспалительного ответа. Тогда в клетках прекращается выработка веществ, провоцирующих воспаление, и начинается синтез тех, что помогают его снять. В результате ткани восстанавливаются быстрее. Еще эффероцитоз может усиливать терапевтический эффект некоторых стволовых клеток (например, мезенхимальных) и переключать макрофаги с режима, поддерживающего воспаление, на режим, способствующий заживлению [12].

Энклизис — это процесс, при котором гепатоциты (клетки печени) поглощают и удаляют регуляторные Т-клетки (Treg). Это один из вариантов клеточного каннибализма.

При энклизисе Treg- и Th-клетки (Т-хелперные клетки) ведут себя по-разному: Treg-содержащие везикулы быстро подкисляются, а Th-клетки могут сохраняться живыми в течение нескольких часов или высвобождаться. Этот процесс может влиять на баланс разных субпопуляций лимфоцитов [13].

Во многих случаях клеточного каннибализма участвуют клетки иммунной системы, знакомые Клариссе, а рассказ Лектера помог ей дополнить недостающие кусочки картины. необходимые для расследования гибели NK-клеток. Изучив улики, она пришла к выводу, что разыскиваемый ею каннибал — опухолевая клетка, участвующая в эмперитозе.

Найдя логово «убийцы», Кларисса застает его врасплох и выпускает в него «боеприпасы»: TNF-α (фактор некроза опухоли-альфа) — мощный сигнальный белок, который может вызвать гибель поврежденных или зараженных клеток, NO (оксид азота) — вещество, которое может оказывать токсическое действие на патогенные клетки и микроорганизмы, ROS (активные формы кислорода) — молекулы, обладающие высокой реактивностью и способные повреждать клеточные структуры. Они действуют как взрывные устройства, разрушающие защитные барьеры противника.

Кларисса и Кроуфорд расследуют удивительные случаи, связанные с жизнедеятельностью клеток. Но теперь им предстоит столкнуться с еще большей опасностью — сбежавшим Лектером, который оказался настоящим мастером обмана.

Блеббы — это пузырьковидные выпячивания на поверхности клеточной мембраны. Обычно их появление сигнализирует о том, что клетка находится в критическом состоянии и может уйти в апоптоз. Но Лектер оказался хитрее: он использовал образование блеббов как маскировку. Опухолевые клетки используют блеббинг как механизм клеточной подвижности для того, чтобы проникать между компонентами внеклеточного матрикса.

Но выясняется, что Ганнибал отказывается от агрессивного роста и распространения. Некоторые опухолевые клетки из-за терапия-индуцированного старения перестают делиться, увеличиваются в размерах, накапливают бета-галактозидазу. Накопление бета-галактозидазы иногда связывают с возрастными изменениями в клетках.

Но не надо доверять обещаниям Ганнибала! Он может передумать и вернуться в клеточный цикл. Его потомки окажутся еще более злыми и агрессивными. Поэтому иммунные клетки всегда остаются на страже спокойствия организма!

Хочу выразить благодарность Кисуриной-Евгеньевой Ольге Петровне, чья прекрасная лекция вдохновила меня на создание этого комикса, и которая высказала ценные предложения и замечания в процессе его подготовки, а также моей дочке Леночке, которая с нетерпением ждала появления каждого нового рисунка.

Литература

1. Amit A. Patel, Florent Ginhoux, Simon Yona. (2021). Monocytes, macrophages, dendritic cells and neutrophils: an update on lifespan kinetics in health and disease. Immunology. 163, 250-261;
2. Апоптоз, или Путь самурая;
3. Ronald S. Flannagan, Valentin Jaumouillé, Sergio Grinstein. (2012). The Cell Biology of Phagocytosis. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis.. 7, 61-98;
4. Eileen Uribe-Querol, Carlos Rosales. (2017). Control of Phagocytosis by Microbial Pathogens. Front. Immunol.. 8;
5. Shefali Krishna, Michael Overholtzer. (2016). Mechanisms and consequences of entosis. Cell. Mol. Life Sci.. 73, 2379-2386;
6. Isabelle Martins, Syed Qasim Raza, Laurent Voisin, Haithem Dakhli, Frédéric Law, et. al.. (2017). Entosis: The emerging face of non-cell-autonomous type IV programmed death. Biomedical Journal. 40, 133-140;
7. Frank Y. Huang, Pierre Cunin, Felix A. Radtke, Roxane Darbousset, Ricardo Grieshaber-Bouyer, Peter A. Nigrovic. (2022). Neutrophil transit time and localization within the megakaryocyte define morphologically distinct forms of emperipolesis. Blood Advances. 6, 2081-2091;
8. Xinlong Wang, Yilong Li, Jiating Li, Le Li, Hong Zhu, et. al.. (2019). Cell-in-Cell Phenomenon and Its Relationship With Tumor Microenvironment and Tumor Progression: A Review. Front. Cell Dev. Biol.. 7;
9. S Wang, M-f He, Y-h Chen, M-y Wang, X-m Yu, et. al.. (2013). Rapid reuptake of granzyme B leads to emperitosis: an apoptotic cell-in-cell death of immune killer cells inside tumor cells. Cell Death Dis. 4, e856-e856;
10. Трогоцитоз: зачем клетки делают «кусь»?;
11. Eileen Uribe-Querol, Carlos Rosales. (2021). The Multiple Roles of Trogocytosis in Immunity, the Nervous System, and Development. BioMed Research International. 2021, 1-16;
12. Parul Mehrotra, Kodi S. Ravichandran. (2022). Drugging the efferocytosis process: concepts and opportunities. Nat Rev Drug Discov. 21, 601-620;
13. Scott P. Davies, Lauren V. Terry, Alex L. Wilkinson, Zania Stamataki. (2020). Cell-in-Cell Structures in the Liver: A Tale of Four E’s. Front. Immunol.. 11.