Конкурс «Био/Мол/Текст»-2024/2025

Эта работа опубликована в номинации «Своя работа» конкурса «Био/Мол/Текст»-2024/2025.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Прекрасная мечта о вечной молодости и здоровье следовала за человечеством всю историю его существования. Еще в детстве мы узнали о молодильных яблоках, которые могут вернуть старику бодрость юноши. Женьшень, золотой корень, панты маралов... Что только человек не был готов съесть, лишь бы получить желаемые силы на долгие годы.

Как поддержать свое здоровье? Как ускорить выздоровление?

Чтобы быть здоровым, надо, чтобы хорошо работала наша иммунная система.

Несмотря на успехи в многочисленных исследованиях, ученые продолжают изобретать и тестировать новые подходы и материалы для поддержания иммунной системы в норме. В частности, они придумали использовать наноразмерные системы — кукурбитурилы (рис. 1). Их название произошло из-за внешнего сходства формы молекулы с тыквой (лат. Cucurbitus).

Кукурбитурилы — это целый класс органических соединений, главным отличием их друг от друга является размер. Условно можно разделить их на маленькие, средние и большие (рис. 2) [1]. Ученые двух институтов города Новосибирска НИИ фундаментальной и клинической иммунологии и Института неорганической химии СО РАН объединились и изучили, как наноразмерные кукурбитурилы влияют на нашу иммунную систему.

Новое в исследованиях

Нанотехнологии в создании биоматериалов — это шанс человечества на долгую жизнь!

Сейчас ученые все чаще обращают внимание, что необходима адресная доставка лекарства к месту, где заболело, чтобы не тратить ресурсы понапрасну и не вызывать побочные явления. В фармакологии и иммунологии, как и в других областях, идет развитие логистических систем, которое основано на шестом, нанотехнологическом, укладе и цифровой революции [5].

В наше время ведется большое количество разработок, основанных на наноразмерных системах, для доставки лекарственных средств [6]. Одна из таких систем — это молекулы кукурбитурилы, которые могут включать в себя молекулы лекарственного средства благодаря наличию полости (рис. 2).

Кукурбитурилы — это молекулы, которые напоминают прочный и надежный «сейф», в который можно положить что-то очень важное и ценное, а потом в нужный момент достать, воспользовавшись специальным ключом. Эти молекулы особенно интересны ученым, потому что они могут помещать в себя молекулы-лекарства и помогать доставлять их в нужное место в организме, защищать от разрушения, уменьшать токсичность и улучшать растворимость. Это важно, особенно когда мы говорим о лекарствах для борьбы с такими заболеваниями, как рак. Сейчас в лечении рака применяются лекарственные препараты, которые убивают не только раковые, но и здоровые клетки рядом, что травмирует организм.

Иммунная система чувствительна к влиянию наноразмерных систем, которые могут навредить организму, поэтому необходимо исследование иммунобезопасности новых систем доставки.

В разработке систем лекарственной доставки вопрос иммунологической безопасности наноразмерных систем — ключевая проблема

Исследования последних пяти лет показали [7–12], что кукурбитурилы не приносят вреда целостности клеток, отвечающих за защиту организма. Эксперименты проводили на мышах. Исследователи делали специальные инъекции раствором, содержащим кукурбитурил, потом брали анализы, чтобы узнать, как отреагировали клетки тканей мышей. Был сделан вывод, что клетки остаются целыми при воздействии на них кукурбитурилов.

А каково общее влияние кукурбитурилов на состояние крови?

Совместимость кукурбитурилов с компонентами крови

Важным этапом в исследованиях, является проверка на гемосовместимость составляющих клеток крови: эритроцитов и лейкоцитов с кукурбитурилом.

Нами проверялась жизнеспособность PBMC в присутствии кукурбитурила [7–10]. Проверка и анализ жизнеспособности РВМС имеет решающее значение для анализов, проводимых в клинических лабораториях по выявлению степени совместимости компонентов и для прогноза производства иммунных клеток. Эксперименты показали, что некоторые кукурбитурилы даже в высоких концентрациях совместимы с компонентами крови. Клетки не только остаются целыми, но и способны продолжать выполнять свои функции. Более того, кукурбитурилы стимулируют иммунную систему, усиливая активность клеток и увеличивая иммунный ответ на лимфоцитах.

Кукурбитурил и альбумин

Кровь — многокомпонентная, сложная система, в ней содержатся не только клетки, но и белки. Ярким примером такого белка является альбумин. Он есть в крови человека и составляет около 55 % от всех белков в плазме крови.

Мы проверили, как кукурбитурилы могут взаимодействовать с той средой, где они находятся, например, такими компонентами среды, как альбумин. Было обнаружено, что образование наноразмерной системы кукурбитурил-альбумин способствовало доставке альбумина в эритроциты. Изученные кукурбитурилы не повреждают клетки напрямую, но могут влиять на компоненты микроокружения клетки [10].

Влияние кукурбитурилов на АФК

Наши клетки сложно устроены. Несмотря на то, что они маленькие, в них протекает очень много процессов, которые помогают им жить и делиться. Активные формы кислорода (АФК) постоянно образуются в живой клетке как продукты нормального метаболизма кислорода. Появление АФК в клетке служит сигналом для них и говорит, все ли в порядке [11].

Однако появление АФК также может спровоцировать повреждение частей клеток и процессов в них, что в итоге может нарушить нормальную физиологию.

Нельзя было игнорировать такой важный процесс. В нашей лаборатории протестировали как кукурбитурил влияет на появление АФК.

Кукурбитурилы способны снижать выработку АФК. Для этого клетки активировали тромбоциты и эритроциты, с помощью кукурбитурила. Тромбоциты, эритроциты и Т-клетки изменили уровень появления АФК в присутствии кукурбитурила. Процент этих клеток, продуцирующих АФК, был снижен кукурбитурилами. Это значит, что кукурбитурилы могут влиять на производство АФК клетками и, следовательно, помогать клеткам оставаться целыми и выполнять свои функции [12].

Ложка дегтя

Не все кукурбитурилы одинаково полезны.

Так, наши исследования показали, что большие кукурбитурилы могут повышать уровень раннего апоптоза лимфоцитов, при этом целостность мембраны клетки сохраняется [13].

Гемолиз представляет собой высвобождение гемоглобина и других внутриклеточных компонентов эритроцитов во внеклеточное пространство крови в ходе их разрушения. Если после центрифугирования крови сыворотка приобретает красный цвет — это свидетельствует о гемолизе пробы.

Кукурбитурилы среднего размера усиливают гемолиз в биологически значимых средах. А кукурбитурилы малого размера не всегда эффективны из-за их размеров [10], [13].

Всякое лекарство в больших количествах может стать ядом. Так и с кукурбитурилами, ученые установили необходимые количества, при которых возможно их использование.

Другими словами, использовать кукурбитурилы следует только в условиях, обеспечивающих безопасность их действия, что дает перспективы для дальнейших исследований.

Что дальше? «А точка усмехнулась и стала запятой...»

Кукурбитурилы — молодильные тыквы современности?

Можно заключить, что кукурбитурилы — это хорошие претенденты на использование молекул для доставки лекарств в организм. Некоторые их виды безопасны для клеток иммунной системы и могут даже положительно стимулировать иммунную систему. Это открытие поможет в разработке новых систем доставки лекарств, которые будут эффективными и безопасными [7–10], [12], [13].

Но это еще не финал. Важно продолжать изучение, как эти молекулы взаимодействуют с нашим организмом, чтобы в будущем разрабатывать более эффективные и безопасные лекарства.

Кукурбитурилы как важный инструмент в разработке новых методов лечения могут стать современными «молодильными яблоками», то есть «молодильными тыквами», если принять во внимание название этих веществ. Познавая секреты этих удивительных и полезных молекул, мы можем найти новые способы борьбы с болезнями и поддерживать прекрасное здоровье!

Литература

1. Биология и химия: перспектива научного поиска, или Супрамолекулярная химия изучает кукурбитурил;
2. СПИД: как ВИЧ разрушает нашу иммунную систему;
3. Системная иммунология: секреты Т-клеточного репертуара;
4. Иммуностимулирующие вакцины;
5. Viswanathan S. Saji. (2022). Recent Updates on Supramolecular‐Based Drug Delivery – Macrocycles and Supramolecular Gels. The Chemical Record. 22;
6. Nilotpal Barooah, Jyotirmayee Mohanty, Achikanath C. Bhasikuttan. (2022). Cucurbituril-Based Supramolecular Assemblies: Prospective on Drug Delivery, Sensing, Separation, and Catalytic Applications. Langmuir. 38, 6249-6264;
7. Ekaterina A. Pashkina, Alina A. Aktanova, Ekaterina A. Kovalenko, Vladimir A. Kozlov. (2023). Effect of cucurbiturils on the numbers and differential counts of peripheral blood leukocytes in laboratory animals after <i>in vivo</i> parenteral administration. Russian Journal of Immunology. 26, 377-380;
8. A. A. Aktanova, E. A. Kovalenko, E. A. Pashkina. (2022). Effect of cucurbiturils on cytokine production by peripheral blood mononuclear cells of healthy donors. Russian Journal of Immunology. 25, 369-374;
9. Ekaterina Pashkina, Alina Aktanova, Elena Blinova, Irina Mirzaeva, Ekaterina Kovalenko, et. al.. (2020). Evaluation of the Immunosafety of Cucurbit[n]uril on Peripheral Blood Mononuclear Cells In Vitro. Molecules. 25, 3388;
10. Alina Aktanova, Tatjana Abramova, Ekaterina Pashkina, Olga Boeva, Lyubov Grishina, et. al.. (2021). Assessment of the Biocompatibility of Cucurbiturils in Blood Cells. Nanomaterials. 11, 1356;
11. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. (2014). Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 12, 13–21;
12. Alina A. Aktanova, Olga S. Boeva, Margarita Sh. Barkovskaya, Ekaterina A. Kovalenko, Ekaterina A. Pashkina. (2023). Influence of Cucurbiturils on the Production of Reactive Oxygen Species by T- and B-Lymphocytes, Platelets and Red Blood Cells. IJMS. 24, 1441;
13. Ekaterina Pashkina, Alina Aktanova, Olga Boeva, Maria Bykova, Elena Gavrilova, et. al.. (2024). Evaluation of the Immunosafety of Cucurbit[n]uril In Vivo. Pharmaceutics. 16, 127.