Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

В первой половине нынешнего года россияне купили на 66% больше лекарств от депрессии, чем за тот же период год назад [1]. Несмотря на широкое использование антидепрессантов, от 20% до 40% пациентов с тяжелым депрессивным эпизодом не демонстрируют значимого улучшения состояния после первого курса лечения антидепрессантами. Под улучшением в данном случае понимается уменьшение выраженности симптомов расстройства более чем на половину. Этот феномен получил название резистентной депрессии [2].

Этот факт указывает на то, что мы нуждаемся в разработке новых стратегий и методов лечения депрессии. Одно из перспективных исследований в этой области связано с метаболизмом лактата и его воздействием на мозг.

Как устроена депрессия?

Депрессия — это комплекс психических симптомов, связанных с эмоциональной сферой и сферой мышления [3]. Она характеризуется не только длительно сниженным настроением, но и другими симптомами: потерей интереса, невозможностью испытывать удовольствие (ангедонией), высокой утомляемостью, снижением работоспособности и концентрации внимания. Также депрессия может приводить к изменениям аппетита, нарушениям сна, в худших случаях — к серьезным проблемам со здоровьем и суициду [4].

Депрессия нередко связана с длительным пребыванием в стрессе. Реакцию организма на стресс контролирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, которая становится активнее в стрессовых ситуациях, а кора надпочечников выделяет гормон стресса — кортизол (рис. 1) [5].

Кортизол нарушает взаимосвязь трех структур мозга, ответственных за эмоциональную реакцию, — гиппокампа, миндалины и префронтальной коры (рис. 2). Эта тройка обеспечивает регуляцию настроения, обучаемость и контекстную память.

У здорового человека префронтальная кора получает и обрабатывает информацию от гиппокампа, который отвечает за эмоциональную окраску событий и кратковременную память. Также кора тормозит чрезмерную активность миндалины, формирующую чувство страха и тревоги. При нарушении связи между этими структурами (под влиянием стресса, например) префронтальная кора не способна обработать информацию о положительном опыте и блокировать миндалину. Следствием этого становятся подавленное настроение, невозможность адекватно оценить обстановку и неконтролируемая тревога [4].

Чуть больше внимания следует уделить гиппокампу. Вы скажете ему: «Нервные клетки не восстанавливаются». Он спросит: «А как же я?». Именно в гиппокампе и происходит нейрогенез — процесс формирования новых нервных клеток, но стресс подавляет этот процесс. Стресс оказывает глубокое влияние на нейрогенез, приводя к снижению скорости пролиферации (размножения) клеток в гиппокампе [6].

Нейробиологи из Швейцарии нашли способ восстановить нейрогенез

Как же восстановить нейрогенез? Ответ кроется в молекуле, выделяемой организмом во время занятий спортом. Ее название — лактат. Исследованию этого феномена посвятили время нейробиологи из Швейцарии [7]. В эксперименте участвовали мыши, часть из них получала кортикостерон, мышиный аналог кортизола, в виде подкожных инъекций. Некоторым из них интраперитонеально (внутрибрюшинно) вводили инъекции, содержащие либо L-лактат, либо L-пируват. Другие мыши не получали кортикостерон. Через 24 часа после последней инъекции мышей подвергали либо тесту принудительного плавания, либо тесту подвешивания за хвост для изучения поведения отчаяния у мышей [8].

Поведенческие тесты выявили ангедонию у грызунов, получавших курс инъекций кортикостерона. Исследование клеток мозга показало, что хронический прием кортикостерона снижал пролиферацию (размножение) нервных клеток-предшественниц. Однако одновременное с инъекциями кортикостерона введение лактата уменьшало влияние гормона. Чтобы определить, связаны ли между собой антидепрессивное действие лактата и взрослый нейрогенез, ученые использовали темозоломид — противоопухолевый препарат, нарушающий нейрогенез в гиппокампе. Выяснилось, что он подавляет действие лактата на клеточную пролиферацию у животных, получавших кортикостерон. Таким образом, гиппокампальный нейрогенез играет важную роль в антидепрессивном действии лактата в кортикостероновой модели депрессии.

Чтобы лучше понять влияние лактата, рассмотрим его метаболизм, а именно цикл Кори (рис. 3). Во время интенсивной тренировки происходит анаэробный гликолиз — процесс распада глюкозы при дефиците кислорода, выделяется энергия в форме АТФ. В мышцах глюкоза превращается в пируват, а он под воздействием фермента, лактатдегидрогеназы, переходит в лактат (его накопление приводит к жжению в мышцах). Последний перемещается вместе с кровью в печень, где трансформируется обратно в пируват, а тот вступает в реакцию глюконеогенеза — синтеза глюкозы. Круг замкнулся.

Что же с мышами, получавшими пируват? В отличие от лактата, он не показал антидепрессивного действия и не смог вернуть в норму пролиферацию клеток, нарушенную кортикостероном.

Давайте рассмотрим поближе превращение лактата в пируват (рис. 4). Ему сопутствует еще одна реакция — восстановление NAD+ до NADH. NAD — никотинамидадениндинуклеотид — кофермент, то есть соединение, помогающее ферменту катализировать реакцию.

NADH — сильный антиоксидант, а гормоны стресса продуцируют активные формы кислорода. А вдруг дело в нем? Чтобы это доказать, провели тот же эксперимент, но с кетоновыми телами: β-гидроксибутиратом и его окисленной формой — ацетоуксусной кислотой. Первый показал схожее с лактатом действие, а второй — нет. Примечательно, что реакции окисления β-гидроксибутирата сопутствует то же самое превращение NAD+ в NADH. Обработка клеток-предшественниц нейронов NADH предотвратила выработку активных форм кислорода и частично обратила снижение пролиферации. Таким образом, NADH и его антиоксидантные свойства защищают нейрогенез во время депрессивного эпизода. Это открытие может служить основой для разработки будущих методов лечения, но сначала ученые из Швейцарии планируют идентифицировать белки, на которые действует NADH [10].

Какие тренировки наиболее полезны для мозга?

Группа ученых из Японии в своем обзоре рассмотрела воздействие лактата на мозг как связующее звено между психическим здоровьем и физическими упражнениями [11]. Исследователи упоминают работу Саида Мекари, продемонстрировавшую, что высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT) более эффективны для улучшения исполнительной функции (целенаправленного изменения поведения [12]), чем непрерывные тренировки средней интенсивности (MCE) [13]. Авторы обзора также приводят графики, иллюстрирующие, что уровень лактата в крови гораздо выше в период восстановления после высокоинтенсивной интервальной тренировки, чем после обычной тренировки, равной ей по объему (рис. 5).

Нейроны охотнее используют лактат в качестве топлива. Устойчивое повышение уровня лактата в ответ на интенсивную физическую нагрузку способствует его поступлению в мозг для удовлетворения потребности нейронов в энергии. Также лактат поддерживает синаптическую активность, долговременную потенциацию (усиление синаптической передачи между двумя нейронами) и формирование памяти. Это свидетельствует о том, что когнитивные способности зависят от поступления лактата. Внутривенное введение лактата в состоянии покоя приводило к увеличению BDNF в крови у молодых спортсменов мужского пола. BDNF — нейротрофический фактор мозга, — белок, стимулирующий и поддерживающий развитие нейронов. Высокоинтенсивные интервальные тренировки, во время и после которых выделяется больше лактата, чем во время умеренных, также в большей степени повышают уровень BDNF в сыворотке крови.

Приведенные выше исследования могут расширить понимание связей между метаболизмом и работой мозга, а также стать основой для разработки новых методов и стратегий борьбы с депрессией.

Литература

1. Захарова А. и Левинская А. (2022). С начала года продажи антидепрессантов выросли более чем в полтора раза. «РБК»;
2. Nierenberg A.A. and Amsterdam J.D. (1990). Treatment-resistant depression: definition and treatment approaches. The Journal of clinical psychiatry. 51 Suppl, 39–50;
3. Падун М. (2016). Депрессия: причины и симптомы. «Постнаука»;
4. Does depression increase the risk for suicide? (2014). U.S. Department of Health & Human Services;
5. Femina P. Varghese, E. Sherwood Brown. (2001). The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Major Depressive Disorder. Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry. 03, 151-155;
6. Jennifer L. Warner-Schmidt, Ronald S. Duman. (2006). Hippocampal neurogenesis: Opposing effects of stress and antidepressant treatment. Hippocampus. 16, 239-249;
7. Anthony Carrard, Frédéric Cassé, Charline Carron, Sophie Burlet-Godinot, Nicolas Toni, et. al.. (2021). Role of adult hippocampal neurogenesis in the antidepressant actions of lactate. Mol Psychiatry. 26, 6723-6735;
8. Adem Can, David T. Dao, Michal Arad, Chantelle E. Terrillion, Sean C. Piantadosi, Todd D. Gould. (2011). The Mouse Forced Swim Test. JoVE;
9. Basnet A. (2020). Cori cycle / lactic acid cycle / glucose lactate cycle (gluconeogenesis from lactate). biocheminfo;
10. Anthony Carrard, Frédéric Cassé, Charline Carron, Sophie Burlet-Godinot, Nicolas Toni, et. al.. (2021). Role of adult hippocampal neurogenesis in the antidepressant actions of lactate. Mol Psychiatry. 26, 6723-6735;
11. Takeshi Hashimoto, Hayato Tsukamoto, Soichi Ando, Shigehiko Ogoh. (2021). Effect of Exercise on Brain Health: The Potential Role of Lactate as a Myokine. Metabolites. 11, 813;
12. Виленская Г. (2017). Исполнительные функции. «Постнаука»;
13. Said Mekari, Meghan Earle, Ricardo Martins, Sara Drisdelle, Melanie Killen, et. al.. (2020). Effect of High Intensity Interval Training Compared to Continuous Training on Cognitive Performance in Young Healthy Adults: A Pilot Study. Brain Sciences. 10, 81.