Лауреатов Нобелевских премий традиционно объявляют в первую неделю октября — обычно по одной премии на рабочий день. В понедельник наступает очередь физиологии и медицины.

Обсуждалось, что эта премия может с большой вероятностью достаться американскому ученому российского происхождения Александру Руденскому, под руководством которого были сделаны фундаментальные открытия о функциях регуляторных Т-клеток иммунной системы. Награду предрекали и Джеффри Гордону, который занимается популярным сейчас поиском связи состояния микрофлоры со всевозможными состояниями организма. Многие даже ожидали, что вопреки устоявшейся традиции награждать ученых, чьи заслуги проверены уже долгим временем (несколькими десятками лет), Нобелевскую премию в этом году дадут за относительно недавнее открытие, уже доказавшее свою беспрецедентную роль — систему бактериального иммунитета CRISPR. Белки этой системы ученым удалось приспособить для редактирования ДНК живых клеток, которую теперь можно изменять практически произвольным образом. В этом году китайские ученые применили перспективную технологию для редактирования ни много, ни мало геномов человеческих эмбрионов, чем вызвали бурные дебаты об этике, не стихающие по сей день.

И все эти прогнозы оказались не верными, потому что в 12:30 по Москве Нобелевский комитет объявил лауреатов — китайскую исследовательницу Юю Ту, выигравшую половину премии за разработку лекарства против малярии, а также ученых Вильяма Кэмпбелла и Сатоши Омура, разделивших другую половину премии за создание нового метода терапии заболеваний, вызванных круглыми червями. Так что в этом году Нобелевским комитетом были отмечены открытия, которые нельзя отнести к фундаментальным, но которые уже помогли спасти тысячи жизней.

Древняя книга подсказала, как модифицировать протокол

В 1967 году в Китае запустили национальный проект против малярии. В числе участников оказалась молодая исследовательница Юю Ту, которая искала потенциальное лекарство среди веществ растительного происхождения [1]. Группа Юю Ту применяла любимый китайскими исследователями подход — методичный скрининг максимального числа вариантов. В итоге исследователи протестировали на мышиной модели малярии около 380 экстрактов китайских растений. Результатов почти не было, не считая экстракта растения Artemisia annua L. — однолетней полыни. Экстракт иногда подавлял рост паразитов, но результаты не воспроизводились стабильно в каждом эксперименте. И тогда ученые действительно глубоко погрузились в анализ литературы, который в итоге и привел их к успеху.

Ответ на вопрос о том, что не так c экстрактом полыни, нашелся не в свежей статье из рецензируемого научного журнала, а в трактате, написанном 17 веков назад. В этой древней книге рецептов говорилось, что горсть полыни нужно погрузить в воду, выжать из растения сок, и выпить получившийся раствор. Никаких других ссылок на то, что экстракт полыни помогает от малярии, не нашлось. Но китайские ученые решили учесть советы из старого трактата, и попробовали более мягкий метод экстракции. По стандартному протоколу экстракцию нужно было проводить при высоких температурах, но под их действием активные вещества в составе полыни могли разрушаться. И действительно, экстракт, выделенный при более низких температурах, помогал излечить от малярии и мышей, и обезьян.

Лекарство нужно было людям срочно, а процедура клинических исследований новых препаратов в Китае начала 70-х годов не была отработана. Поэтому исследователи, в том числе Юю Ту, испытали экстракт на себе, чтобы убедиться в его безопасности. К счастью, оказалось, что средство безвредно для людей (по крайней мере, в ближайшей перспективе). Ученые немедленно отправились в провинцию Хайнянь, чтобы применить лекарство на больных. Новое средство очень хорошо себя показало. И уже после того, как стала известна польза экстракта полыни, был выделен его активный компонент — артемизинин, была исследована структура этой молекулы, а также разработана ее более эффективная модификация — дигидроартемизинин. Сейчас артемизинин или его производное — обязательный компонент комбинированной терапии против малярии, которую применяют по всему миру, и особенно активно — в Африке.

Интересно, что механизм действия замечательной молекулы только-только начинает проясняться. Артемизинин, судя по последним данным, каким-то не до конца понятным образом мешает работе особой фосфатидил-инозитол-киназы (PfPI3K) малярийных плазмодиев. Этот фермент необходим паразиту, чтобы поддерживать движение пузырьков с гемоглобином, который плазмодий похищает из эритроцитов — красных клеток крови [2], [3].

Бескорыстность, предприимчивость и новые родственники антибиотиков

В начале 70-х годов один из профессоров института, в котором работал Сатоши Омура, посоветовал молодому японскому исследователю съездить поработать за границей [4]. Сатоши Омура получил несколько предложений, из которых он выбрал одно, руководствуясь необычным принципом — наименьшей предложенной зарплатой. Исследователь посчитал, что самая низкая зарплата должна компенсироваться какими-то преимуществами, которые он найдет на новом месте работы. О своем решении он не пожалел — на новом месте Сатоши Омура получил довольно высокую должность, хорошо оборудованную лабораторию и много полезных знакомств. Вернувшись на родину и получив должность профессора в университете Китасато, Сатоши Омура начал проводить регулярные семинары по химии микроорганизмов, приглашая в качестве докладчиков специалистов с мировым именем. Кроме того, зарубежные знакомства помогли дальновидному ученому заключить сделку с компанией Merck & Co, щедро финансировавшей его исследования.

Убедившись, что ни в новейших данных, ни в деньгах у него теперь нет недостатка, Сатоши Омура отправился в путешествие по Японии, собирая образцы почвенных микробов. В отличие от Юю Ту, у которой была четкая цель — лекарство от малярии, Сатоши Омура не искал ничего конкретного — он просто был уверен, что почвенные микроорганизмы синтезируют так много необычных химических веществ, что среди них найдется что-то полезное. На этом этапе работы к нему присоединился ирландский исследователь Вильям Кэмпбелл, разделивший сегодня с Сатоши Омура Нобелевскую премию. Ученые выделили из почвенных микроорганизмов несколько полезных веществ, самым знаменитым из которых стал авермектин. Вещество напоминало антибиотики группы макролидов со сложной структурой из нескольких колец, но не обладало ни антибактериальными, ни антигрибковыми свойствами. Зато, как оказалось, оно уничтожало круглых червей и членистоногих. Как было выяснено только спустя пятнадцать лет, авермектин связывается с ионными каналами, специфичными для беспозвоночных животных. Из-за связывания авермектина эти каналы, расположенные в нервных клетках беспозвоночных, слишком бурно реагируют на свой обычный лиганд и долго остаются открытыми, впуская в клетку ионы хлора. Происходит гиперполяризация нервных клеток, которая приводит к параличу беспозвоночных животных.

На основе авермектина создали несколько препаратов, которые сначала использовались для лечения животных, а потом и для людей. Сейчас препарат ивермектин, созданный на его основе, входит в список самых важных для человечества лекарств, по версии Всемирной Организации Здравоохранения. Это не удивительно, поскольку паразитическими круглыми червями заражена как минимум треть населения Земли, в основном жители Африки и Южной Азии. Гельминты вызывают множество неприятных заболеваний, в том числе и смертельных, так что благодаря борьбе с этими опасными паразитами ивермектин и другие препараты на его основе каждый год спасают тысячи жизней.

У исследований, отмеченных в этом году Нобелевской премией, есть много общего — оба прошли под руководством азиатских ученых и включали в себя элемент поиска даров природы. Оба исследования дали на выходе лекарства колоссального значения, помогающие бороться с опасными инфекциями. Вероятно, пытаясь предсказать нобелевских лауреатов этого года, мы не учли еще один тренд последних лет — глобальные инфекции (Эбола и коронавирусы MERS) и страх перед их быстрым распространением по всему земному шару. По-видимому, Нобелевский комитет решил, что в этом году важнее наградить не авторов фундаментальных исследований или разработчиков перспективных технологий будущего, а тех, благодаря кому людям чуть менее страшно жить в настоящем.

Литература

1. Youyou Tu. (2011). The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nat. Med. 17, 1217–1220;
2. Mbengue A., Bhattacharjee S., Pandharkar T., Liu H., Estiu G., Stahelin R.V. et. al. (2015). A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. Nature. 520, 683–687;
3. Bozdech Z., Ferreira P.E., Mok S. (2015). A crucial piece in the puzzle of the artemisinin resistance mechanism in Plasmodium falciparum. Trends Parasitol. 31, 345–346;
4. Satoshi Omura. Сайт Университета Китасато.