Вакцинация

Партнер публикации этой статьи — «Национальная иммунобиологическая компания», фармацевтический холдинг, созданный госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства важных для национальной безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов.

---

Изобретение вакцин кардинально изменило жизнь человечества. Многие болезни, уносившие тысячи, а то и миллионы жизней ежегодно, теперь практически не встречаются. В этом спецпроекте мы не только рассказываем об истории возникновения вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно говорим о каждой вакцине, включенной в Национальный календарь прививок, а также вакцинах против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей болезней, какие существуют варианты вакцин и чем они различаются между собой, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Туляремия — это бактериальная инфекция, передающаяся через множество источников: зараженная вода, биологические жидкости и ткани животных, укусы насекомых (комаров, слепней, клещей), контакт с животными-носителями, и даже вдыхание аэрозолей, содержащих возбудитель. Эта болезнь интересна тем, что для заражения достаточно минимального количества бактерий, однако от человека к человеку она не передается [1].

Вспышки туляремии случаются ежегодно. Если учитывать только лабораторно подтвержденные случаи, то всемирная заболеваемость не превышает нескольких тысяч человек в год, но бывают и исключения. К примеру, в 1967 году в одной только Швеции было 2700 случаев [2], а во время вспышки в Ханты-Мансийском округе 2013 года заболело более тысячи человек [3].

Туляремия широко распространена в Северном полушарии, поэтому в Скандинавии, Венгрии, Турции, США и России ежегодно кому-то не везет (рис. 1) [4]. Иногда не везет по-крупному: в 2023–2024 годах во время вспышки в Карелии заболели 239 человек (из них 90 детей) [4]. На первый взгляд это немного, однако если сравнить с данными за 1997–2018 годы, когда в РФ суммарно насчитывалось 3200 случаев [5], ситуация уже не кажется безобидной.

Малая чума

Чаще всего туляремия передается человеку от животных (возбудитель является природно-очаговым зоонозом — рис. 2а). Основной резервуар — зайцеобразные и грызуны. Иногда болезнь поражает и других млекопитающих, а также птиц [6]. Домашние животные, в первую очередь кошки, могут быть переносчиками, в том числе бессимптомными (рис. 2б). Большинство случаев заболевания связано с двумя типами бактерии Francisella tularensis (рис. 2а):

• тип А: распространен в Северной Америке среди зайцев и грызунов; наиболее опасен для людей (смертность 2–3%);
• тип В: чаще всего вызывает заболевание в легкой форме; распространен во всем Северном полушарии, а также в Азии (смертность около 1%).

Для человека наибольшую опасность представляют воздушно-капельный (контакт с зараженными животными) и трансмиссивный (укусы насекомых ) пути передачи (рис. 2а).

В группу высокого риска по заражению входят:

• лаборанты, работающие с возбудителем;
• охотники;
• фермеры;
• скорняки;
• любители туристических походов.

Инкубационный период обычно составляет 2–4 дня (до 10 дней в зависимости от инфицирующей дозы возбудителя) и начинается с головной боли, озноба, высокой температуры, тошноты, увеличения лимфоузлов. Осложнениями туляремии могут быть менингоэнцефалит, полиартрит, абсцесс легкого, перикардит, перитонит, вегетативные неврозы и менингит, однако они редки и обычно наблюдаются при генерализованной форме болезни; а вот пневмонией осложниться может течение любой формы туляремии [1].

Диагностика этой болезни сложна из-за сходства ее симптомов с другими инфекциями, поэтому важно помнить о путях передачи и пассивных мерах профилактики (защита от клещей, репелленты, борьба с грызунами, минимизация контактов с дикими животными). Кроме пассивной, существует активная профилактика. Нам повезло, так как единственная в мире вакцина — российская, однако после контакта с подозрительным животным или укуса клеща, увы, прививаться уже поздно.

Помимо симптомов и сведений о возможных контактах с переносчиками, туляремию диагностируют с помощью мазков, анализа ПЦР или исследования титра антител (серология). Если диагноз подтверждается, пациенту назначают курс антибиотиков (длительность зависит от конкретного препарата). Отсутствие лечения может привести к тяжелым последствиям: сепсису, пневмонии и даже смерти. Неадекватное лечение чревато рецидивами; иммунитет от повторного заражения пожизненный.

Несмотря на относительную редкость, туляремия довольно опасная болезнь — ее не напрасно называют «малой чумой». У этих инфекций действительно много общего:

• острое начало и высокая температура;
• увеличение лимфатических узлов (бубоны при бубонных формах);
• тяжелое течение септической и легочной форм.

До ХХ века оба заболевания вызывали высокую смертность: при легочной и септической формах туляремии (рис. 2в) летальность доходила до 30–60%, в остальных случаях — 3–15% [7] (для сравнения: во время эпидемий чумы по усредненным оценкам умирало до 60% заболевших [16]). На тяжесть болезни влияют несколько факторов, в первую очередь — тип Francisella tularensis и путь заражения.

Кроме того, оба типа бактерии циркулируют среди диких животных, чаще всего грызунов, и передаются через кровососущих насекомых и паукообразных. Интересно, что возбудитель туляремии, как и чумная бактерия (Yersinia pestis) [8], [9], может быть использован в качестве биологического оружия, поэтому на территории стран ЕС все случаи болезни подлежат расследованию и регистрации [10].

От Калифорнии до России: история открытия новой болезни

В 1910 году в небольшом местечке Туляре (Калифорния) ученые, наблюдавшие за очагами чумы у грызунов, обнаружили у отловленных сусликов опухоли, похожие на чумные бубоны. Вскоре выяснилось, что это все-таки не чума, и новую болезнь назвали «чумоподобное заболевание гpызунов».

Конец XIX — начало ХХ века было временем активного развития микробиологии, поэтому глава лаборатории мониторинга чумы в Калифорнии Джордж У. МакКой вместе с бактериологом Чарльзом У. Чепином (рис. 3) начали изучать причины этой болезни и искать ее возбудителя. В 1911 году им удалось выделить у зараженных грызунов очень мелкую грамотрицательную бактерию, которую назвали Bacterium tularense в честь места ее открытия [6].

Позже они разработали специальную питательную среду для ее культивации — желточную среду МакКоя. Важно, что в процессе работы Чарльз Чепин почувствовал симптомы недомогания и предположил, что мог заразиться в лаборатории. Однако тогда эта гипотеза осталась неизученной.

В 1921 году американский врач Эдвард Фрэнсис (рис. 3) начал многолетнее исследование туляремии. Он предположил, что бактерия может быть патогенной для человека, и вскоре доказал это. Также ему удалось подтвердить роль насекомых в качестве переносчиков. В 1925 году он предложил переименовать болезнь в туляремию (tularemia), а в 1928 году Американская медицинская ассоциация (AMA) наградила его Золотой медалью за выдающийся вклад в ее изучение. С сотрудниками группы Фрэнсиса случилась та же история, что и с Чарльзом Чепиным: они заразились во время работы и тяжело переболели туляремией. К счастью, обошлось без жертв.

Практически параллельно с Фрэнсисом японский исследователь Хочиро Охара зафиксировал первые случаи заражения людей после контакта с кроликами, погибшими от кроличьей лихорадки («ято-био»). В 1925 году он провел жестокий эксперимент на своей жене, нанеся ей на кожу кровь погибшего кролика (женщина добровольно согласилась стать подопытной). На вторые сутки у нее появилась головная боль; на четвертые — начался сильный жар, в подмышечной впадине воспалились лимфатические узлы; вскоре она поправилась. Охара выделил возбудителя и доказал, что туляремия передается человеку [6].

В 1930-х годах американский бактериолог Ли Фоше создал первую вакцину против этой болезни: инактивированную цельноклеточную, бактерии для которой «убивали» при помощи фенола или формальдегида. До 1950-х годов ее применяли в США для иммунизации лабораторных работников. Тем не менее ее эффективность вызывала вопросы: снижая заболеваемость при случайном заражении в лаборатории на 70% (в остальных случаях болезнь протекала в легкой форме), она была неэффективна при вдыхании аэрозоля с возбудителем [11]. К тому же после ее введения появлялись сильные побочные эффекты, включая жар, боль и отеки в месте укола [12].

Туляремия интересовала не только американских бактериологов — параллельно с ними работали советские ученые. В 1926 году врачи Сергей Суворов, Алевтина Вольферц и Мария Воронкова впервые выделили Bacterium tularense (как тогда называлась эта бактерия) во время вспышки в Астраханской области. Они доказали, что это была не легкая («амбулаторная») форма чумы, а именно туляремия, которую в России часто с ней путали.

Через три года в Москве появилась первая специализированная туляремийная лаборатория (с 1945 года она переехала в HИИ эпидемиологии и микробиологии им. H.Ф. Гамалеи в Москве) [6]. Вторая лаборатория открылась в Саратове в 1934 году после нескольких вспышек болезни. Вскоре в СССР появилась сеть противотуляремийных станций, в которых проходила работа по изучению возбудителя, а также мер его диагностики и профилактики. Ученые определяли чувствительных к возбудителю теплокровных животных-резервуаров и насекомых-переносчиков, обеспечивающих непрерывную циркуляцию патогена на территории страны.

Лаборатория в монастыре: как создавали вакцину

Ключевую роль в разработке советской вакцины сыграли Николай Гайский и Борис Эльберт (рис. 5а). Они познакомились в Суздале, куда в 1930-е годы сослали большую группу «вредителей» — ученых–микробиологов. Их рабочим местом стало секретное военно-биологическое бюро на территории бывшего Покровского монастыря (рис. 5б), где они, судя по всему, занимались вопросами биологического оружия, и по этой причине изучали с возбудителя туляремии, способного на длительное время вывести врага из строя.

Работу над вакциной научная группа Гайского–Эльберта начала с отбора подходящих штаммов, которые ослабляли путем многочисленных пассажей на питательных средах. Таким образом в 1936 году получили первый вариант вакцинного штамма «Москва», свойства которого сначала проверили на животных, а потом и на добровольцах [15]. Первоначально вакцину вводили подкожно, но стоило нарушить технику введения, как эффективность падала. Лишь в 1945 году Борис Эльберт предложил накожный метод введения с помощью небольших насечек не коже. Он прост, не требует большой сноровки и удобен для вакцинации в «полевых условиях».

Несмотря на то что «Москва» оказалась биологически нестабильной и теряла свои свойства при длительном хранении, первые массовые испытания противотуляремийной вакцины прошли в начале 1940-х годов. Следующий вакцинный штамм — Francisella tularensis №15 (15 Гайского) — был получен в 1945 году и оказался более стабильным [15]. Вскоре после этого Николай Гайский и Борис Эльберт стали лауреатами Сталинской премии за создание живой противотуляремийной вакцины (этот факт часто используют в качестве доказательства того, что ученые работали не только над вакциной, но и над более серьезными военными задачами). Началась массовая вакцинация. Заболеваемость стала быстро снижаться: если во время войны она составляла около 100 тысяч человек, то через пять лет упала до 100–200 случаев в год [15].

История этого вакцинного штамма полна «белых» пятен: когда в 1937 году ученые покинули Покровский монастырь, все материалы передали вышестоящему руководству, и штамм был утерян. Тем не менее в 1939 году Гайский быстро восстановил его, но каким образом — неизвестно. Существует версия, что ему удалось вывезти «Москву» из Суздаля, пропитав фильтровальную бумагу культурой и высушив бактерии.

В 1953 году В.П. Моторная доработала штамм 15 Гайского, получив новый вакцинный штамм 15 НИИЭГ , который до сих пор используют для производства противотуляремийной вакцины [15]. В 2025 году только в России ею было привито более 870 тысяч человек.

Вакцины на основе этого штамма не одобрены для использования в других странах по двум причинам: во-первых, из-за возможного снижения эффективности против некоторых разновидностей бактерии, распространенных в США. Во-вторых, при производстве живых вакцин необходим строгий контроль во избежание мутаций вакцинного штамма, а это означает дополнительные затраты на борьбу с редким возбудителем [11].

Туляремия остается актуальной проблемой для системы профилактики инфекционных заболеваний: Francisella tularensis продолжает циркулировать в природных очагах, поэтому случаи заболевания в России регистрируют до сих пор. Таким образом вакцинация остается наиболее надежным способом профилактики этой болезни, особенно для населения эндемичных территорий и групп риска.

На сегодняшний день единственной зарегистрированной и разрешенной к применению в России вакциной является препарат НПО «Микроген» (входит в холдинг «Нацимбио» Госкорпорации Ростех), созданный на основе аттенуированного штамма Francisella tularensis 15 НИИЭГ.

Ее ключевая особенность заключается в том, что живой вакцинный штамм обеспечивает полноценный специфический иммунный ответ. Через 20–30 дней после вакцинации формируется иммунная защита, продолжительность которой может достигать пяти лет. Проведенные исследования подтверждают высокую эффективность и продолжительность привитого иммунитета, при этом вакцина характеризуется хорошей переносимостью и очень безопасна.

Этот препарат создают на основе современных технологий с использованием 80-летнего опыта производства вакцин предыдущего поколения. В результате удалось достигнуть повышенную стабильность, воспроизводимость и контролируемость препарата. В частности, в НПО «Микроген» разработана новая технология лиофилизации, предусматривающая оптимизацию состава среды для высушивания микробных клеток и параметров сублимационной сушки. Это позволяет получать качественный препарат, соответствующий современным требованиям.

Таким образом, наша туляремийная вакцина — это научная и технологическая платформа, которая продолжает развиваться и совершенствоваться.

Правила вакцинации

Единственную в мире вакцину для профилактики туляремии производят в России. Это живая ослабленная вакцина. Ее выпускают в виде лиофилизата (высушенной культуры) и разводят перед введением. Курс состоит из одной дозы, которую вводят накожно или внутрикожно; ревакцинацию проводят по показаниям через 5 лет (той же дозой однократно). Так как эта прививка входит в календарь по эпидемиологическим показаниям, ее делают тем, чья профессиональная деятельность или проживание связаны с повышенным риском контакта с возбудителем (в первую очередь это касается жителей Сибири, Дальнего Востока, юга России, Кавказа). Важный момент: перед вакцинацией необходимо проверить наличие иммунитета с помощью серологической или кожно-аллергической реакции.

Эффективность

В условиях эпидемий эта вакцина показала высокую степень защиты. Массовые прививки в 1947–1960 годах (за это время было привито около 60 миллионов человек) существенно снизили заболеваемость и летальность от туляремии. Основное преимущество вакцины — быстрый иммунный ответ обоих звеньев иммунитета (гуморальное и клеточное). Согласно данным исследований, при повторной вакцинации наблюдается заметное увеличение титров специфических антител; практически у всех участников отмечают усиление активности маркеров Т-клеточного звена (CD4+CD69) в среднем в 7 раз и активацию цитотоксических лимфоцитов — в 5 раз [10].

Защитное действие вакцины сохраняется минимум несколько лет. Ревакцинация рекомендуется через 5 лет при низком значении защитного титра.

Безопасность

У всех привитых в месте введения образуется специфический шрам. Также после прививки могут возникнуть незначительные локальные реакции:

• увеличение температуры тела, недомогание;
• краснота или небольшой отек в месте инъекции;
• набухание лимфатических узлов.

Тяжелые реакции встречаются крайне редко и являются противопоказаниями к дальнейшим прививкам этой вакциной. При ревакцинации местные и общие реакции могут протекать более выраженно — это связано с реакцией организма на знакомые антигены возбудителя.

Противопоказания:

• туляремия в анамнезе или в виде текущего заболевания;
• положительная серологическая/кожно-аллергическая реакция на туляремию;
• первичный и вторичный иммунодефицит;
• системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования и заболевания крови, распространенные рецидивирующие заболевания кожи;
• аллергические заболевания: бронхиальная астма, анафилактический шок или отек Квинке в анамнезе;
• детский возраст до 7 лет;
• острый период инфекционных заболеваний и/или обострение хронических (вакцинацию проводят не ранее чем через месяц после выздоровления или ремиссии);
• химио- и лучевая терапия, прием стероидов и/или антиметаболитов (прививку делают не ранее чем через 6 месяцев после окончания лечения);
• беременность и период лактации
• тяжелая реакция или осложнение на предыдущее введение вакцины.

Категорически запрещается вводить вакцину, разведенную для накожного нанесения, внутрикожно. Так как способы разведения для этих двух методов различаются, заменять один другим недопустимо.

Новая эра

Борьба с туляремией — это не только контроль природных очагов, но и мониторинг эволюции возбудителя, которая влияет на эффективность вакцинации (все-таки вакцина разработана более 80 лет назад). На сегодняшний день прививки справляются со своей задачей, но некоторые противопоказания (иммунодефициты, беременность и детский возраст) ограничивают их широкое применение. Также актуальной является задача увеличить защиту в отношении высоковирулентных штаммов неарктического подвида бактерии (F. tularensis ssp. tularensis) и аэрозольного пути заражения.

Часть работы уже сделана: разработаны новые вакцинные штаммы ( F. tularensis Nik-sp., F. tularensis mediaasiatica 240), проходят исследования по созданию инактивированных вакцин, в том числе на основе наночастиц [15]. Однако все эти разработки находятся на стадии экспериментальных исследований и не готовы к широкому применению. При этом есть необходимость в более современных мерах профилактики, так как природно-очаговых возбудителей, в том числе туляремию, довольно сложно контролировать из-за большого количества восприимчивых млекопитающих. Впрочем, с чумой — более опасной и распространенной инфекцией — это удалось. Не сомневаюсь, что «малую чуму» ждет та же участь.

Литература

1. Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука и Ю.Я. Венгерова. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 1104 с.;
2. G. Jurtubaeva, A. Savchuk, O. Kozishkurt, O. Gerasimenko, V. Gaidei, L. Kostolonova. (2022). Epidemic process of tularemia in the world and in the south of Ukraine. J Educ Health Sport. 12, 503-513;
3. Прилуцкий А.С., Роговая Ю.Д., Зубко В.Г. (2017). Туляремия: этиология, эпидемиология, вакцинопрофилактика. «Университетская клиника». 13, 231–239;
4. N. E. Gaevskaya, N. L. Pichurina, D. V. Trankvilevsky, O. N. Skudareva, I. E. Irishkova, et. al.. (2025). Analysis of the Epidemiological Situation on Tularemia in 2024 and Forecast for 2025 in the Russian Federation. Problemy Osobo Opasnykh Infektsii. 28-36;
5. T. N. Demidova, T. V. Mikhailova, A. S. Semikhin, D. V. Tranquilevsky, E. A. Gurina, N. V. Sheenkov. (2025). Outbreaks of tularemia in Russia (1997–2023). Epidemiology and Vaccinal Prevention. 24, 59-65;
6. Дадашева А.Э. и Мамедов М.К. (2020). Туляремия: основные вехи в изучении инфекции. «Биомедицина (Баку)». 18, 22–27;
7. L. V. Rubis. (2024). Should tularemia be considered a particularly dangerous infection?. jour. 16, 5-14;
8. Это чума;
9. Смертельный поцелуй чумы;
10. O. A. Trunova, L. V. Skrypka, A. E. Bagriy, E. V. Prochorov, N. A. Reznichenko. (2023). Immunological and epidemiological effectiveness of tularemia vaccination in the Donbass region. Med. vestn. Ûga Ross.. 14, 66-76;
11. Jaikin E. Harrell, Chad J. Roy, John S. Gunn, James B. McLachlan. (2024). Current vaccine strategies and novel approaches to combatting Francisella infection. Vaccine. 42, 2171-2180;
12. Lee Foshay. (1932). Prophylactic Vaccination Against Tularemia. Am J Clin Pathol. 2, 7-10;
13. L. K. Merinova, N. V. Abros’kina, A. V. Toporkov, I. I. Korsakova, O. A. Merinova. (2025). The Battle of Stalingrad. Fighting Epidemics (On the 80th Anniversary of Victory in the Great Patriotic War). Problemy Osobo Opasnykh Infektsii. 190-195;
14. Berrada Z.L., Goethert H.K., Telford S.R. (2006). Raccoons and Skunks as Sentinels for Enzootic Tularemia. Emerging Infectious Diseases. 12 (6), 1019–1021;
15. М. И. Кормилицына. (2021). Разработка новых живых туляремийных вакцин – проблемы и перспективы. Усп. совр. биол.. 141, 539-556;
16. Michael B Prentice, Lila Rahalison. (2007). Plague. The Lancet. 369, 1196-1207.