Конкурс «Био/Мол/Текст»-2024/2025

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2024/2025.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

В каждом из нас ежедневно разыгрываются сложные симфонии химических сигналов, которые регулируют настроение, поведение и когнитивные процессы. Но кто же управляет этим биохимическим оркестром? В числе множества таких «дирижеров» есть как очевидные, так и едва заметные, но от этого не менее значимые. Одними из таких «невидимых» фигур являются рецепторы следовых аминов (Trace amine-associated receptor, TAAR).

Они, как теневые игроки, роль которых можно заметить не сразу, но их влияние пронизывает множество процессов. Несмотря на то, что TAAR были открыты сравнительно недавно, в 2001 году, они уже привлекли внимание ученых как возможные регуляторы настроения, поведенческих реакций и мишени для терапии заболеваний [1].

Следовые амины и их рецепторы: как все начиналось

В 1878 году польский ученый Марцелий Ненцкий открыл первый и наиболее изученный сейчас следовой амин — бета-фенилэтиламин. Исследуя процесс гниения белков при разложении яиц, он обнаружил, что из аминокислоты фенилаланина образуется более простое химическое вещество. Позже были зафиксированы физиологические эффекты этого амина: когда его вводили кроликам, у них повышалось давление, что, как выяснилось позже, было связано с выбросом норадреналина [2].

Следовые амины — это крошечные «осколки» аминокислот, образующиеся в процессе их метаболизма. При расщеплении от аминокислот отсоединяется кислотная часть, оставляя небольшие фрагменты, каждый из которых соответствует определенной аминокислоте. У людей чаще всего можно встретить тирамин, триптамин, октопамин и бета-фенилэтиламин [3].

Отщепление аминов происходит с помощью ферментов декарбоксилаз, которые есть как в организме человека, так и у бактерий. Именно поэтому большое количество следовых аминов можно найти в ферментированных продуктах: сыре, вине и пиве, или, например, в расщепленных тканях. Это объясняет, почему считается, что средиземноморская диета, включающая в себя множество молочнокислых продуктов и вино, считается «антидепрессантной». Хотя концентрация следовых аминов в организме значительно ниже, чем у классических нейромедиаторов, таких как дофамин или серотонин, они могут вносить свой вклад в работу нервной системы, регулируя работу нейромедиаторов и влияя на широкий спектр процессов, от настроения до двигательной активности [4], [5].

Бета-фенилэтиламин, или PEA, о котором мы уже говорили, стал популярен в начале 1980-х годов после выхода книги Майкла Либовица «Химия любви». Либовиц утверждал, что шоколад содержит большое количество PEA. В свою очередь, PEA описывался как молекула, оказывающая на человека эйфорическое действие. Это способствовало популяризации этой молекулы и привело к появлению «шоколадной теории любви» — предположению, что чувство влюбленности похоже на ощущение, которое человек испытывает при поедании шоколада. При этом люди, переживающие расставание, начинают поедать шоколад куда активнее, что может говорить об их «привыкании» к данному веществу [6]. Однако это оказалось мифом, так как бета-фенилэтиламин очень быстро разрушается при употреблении с пищей и даже при высоком его содержании в шоколаде просто не успеет достигнуть мозга [5], [7].

Кроме эйфорического действия, PEA может усиливать сосредоточенность и имеет схожие структуру и свойства с амфетамином при инъекционном введении [8]. Это вызывает к нему большой интерес со стороны ученых и, например, спортсменов, которые используют PEA в качестве биодобавки, что, тем не менее, сейчас считается допингом [9].

Другой известный следовой амин — тирамин, — стал популярен не в самом позитивном ключе после открытия «сырного эффекта». Существует легенда о том, что впервые об этом синдроме сообщил фармацевт, жена которого лечилась от депрессии с помощью ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) и время от времени жаловалась на сильную головную боль. Обеспокоенный недомоганием жены, фармацевт вскоре выяснил, что голова у нее болела только в те дни, когда она ела сыр, который очень любила. Неизвестно, правда ли это, однако гипертонические кризы на фоне приемов ингибиторов МАО действительно были зафиксированы у пациентов, которые употребляли много ферментированных продуктов. Виной тому был тирамин, который, в норме расщепляется моноаминооксидазой, но при ее ингибировании накапливался в большом количестве и вызывал высвобождение норадреналина и запуск реакций симпатической нервной системы [5].

Исследования рецепторов, воспринимающих следовые амины, то есть TAAR, начались с открытия первых рецепторов, сопряженных с G-белками — своеобразными «почтальонами» биохимической почты, которые передают сигналы от рецепторов на поверхности клетки к ее внутренним системам. Ученые Роберт Лефковиц и Марк Карон, изучая адреналиновые и норадреналиновые рецепторы, нашли бета-2 адренорецептор и доказали его роль в передаче сигналов в клетках. Сегодня известно более 800 таких рецепторов, и среди них — серотониновые, дофаминовые и, в том числе, рецепторы следовых аминов [2].

Поначалу функции следовых аминов и их рецепторов казались второстепенными из-за их низкой концентрации в организме, гораздо большее внимание уделялось классическим нейротрансмиттерам (дофамину, серотонину и другим), тогда как следовые амины называли «ложными нейромедиаторами». Однако потом ученые обнаружили, что эти малые молекулы могут влиять на концентрации дофамина и серотонина, и, возможно, именно они «дирижируют» их выбросом, поддерживая сложные сети взаимодействий в нервной системе. Это открытие пробудило особый интерес к следовым аминам и их рецепторам, положив начало активному исследованию их роли в организме.

TAAR в обонятельной системе: как рецепторы «чуют» опасность?

Изначально TAAR изучались в контексте участия в обонянии, и действительно, здесь они выполняют важнейшие функции. Рецепторы TAAR2—TAAR9 локализуются в обонятельных ресничках и аксонах обонятельных нейронов и могут определять летучие соединения, связанные, например, с разложением органических веществ — путресцина, кадаверина и др. [9], [10].

У животных TAAR играют большую роль и в социальном поведении, распознавая феромоны, сигнализирующие о перспективе спаривания, или запах хищника [11]. В эволюционном плане TAAR, судя по всему, имели большое значение для выживания видов, помогая избегать испорченной пищи и определять территориальные метки других особей [10].

Особенно хорошо рецепторы следовых аминов развиты у грызунов, они помогают им в определении физиологического состояния своих сородичей. Интересно, что у человека количество функциональных TAAR генов значительно меньше, чем у других млекопитающих, что может быть связано с уменьшением роли обоняния в жизни людей и развитием у них других сенсорных систем [5].

TAAR1 и его роль в регуляции нейромедиаторов

TAAR1 стал «звездой» среди рецепторов следовых аминов — он получил больше всего внимания ученых благодаря его локализации в лимбических структурах мозга. Это единственный рецептор следовых аминов, который не участвует в передаче обонятельных сигналов, зато играет роль в регуляции дофаминовых, серотониновых и норадреналиновых путей. При активации TAAR1 запускает сигнальные каскады, повышающие уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) внутри клеток, изменяя активность нейронов [5], [12].

Влияние TAAR на психические расстройства

Сами по себе следовые амины могут в будущем служить маркерами для выявления психических расстройств. Например, у людей с различными патологиями, такими как шизофрения, депрессия и СДВГ, изменялись уровни PEA, тирамина и триптамина в моче. Это может помочь при диагностике, сделав ее более точной [5], [13].

Что касается TAAR, исследования показывают, что активация рецептора TAAR1 может снижать гиперактивность и улучшать когнитивные способности за счет влияния на нейромедиаторные системы, отвечающие за внимание и импульсивность [14].

Помимо TAAR1, в контексте депрессии изучались и другие TAAR-рецепторы, а именно, в 2024 году был показан антидепрессантный эффект с TAAR2 и TAAR5 [15].

Для больных болезнью Паркинсона агонисты TAAR1, то есть вещества, активирующие эти рецепторы — это шанс не только замедлить дегенерацию нейронов, но и укрепить «дофаминовые мосты», нарушенные болезнью. Гибель нейронов черной субстанции при этой патологии сопровождается снижением дофаминовой передачи, и TAAR1 может здесь сыграть роль «архитектора», поддерживая остаточные пути. При этом TAAR влияют на патогенез заболевания, еще и уменьшая нейроиммунологические процессы, замедляя уничтожение нейронов. Исследования показывают, что TAAR1, активируя сигнальные каскады, способен защищать нейроны от апоптоза и сохранять хрупкую нейронную сеть от разрушения [13].

Сейчас в мире проходят клинические испытания агонистов рецепторов следовых аминов, например, Ulotaront от компании Sunovion находится на второй стадии клинических исследований, как и Ralmitaront от компании La Roche. При этом оба этих препарата исследуются в контексте лечения шизофрении. Результаты клинических испытаний показывают эффективность агонистов TAAR1, и вероятно, скоро эти препараты получат разрешения для использования в врачебной практике [16–19].

TAAR и нейропластичность

Кроме того, что рецепторы следовых аминов влияют на концентрацию нейромедиаторов, которые непосредственно действуют на деление нервных клеток, TAAR могут вносить вклад в нейропластичность еще несколькими путями. Например, через регуляцию иммунного ответа в центральной нервной системе, что может косвенно влиять на нейрогенез у детей. Активация TAAR может воздействовать на миграцию и активацию иммунных клеток, что, в свою очередь, может оказывать влияние на микроокружение нейронов и их способность к делению. Кроме того, TAAR помогают нейронам справляться со стрессом — главным врагом нейропластичности, регулируя уровни норадреналина и создавая внутреннее равновесие [13].

И, возможно, самое интересное: TAAR могут играть роль в нейрогенезе и у взрослых, особенно в лимбических структурах мозга, таких как гиппокамп. У животных с «выключенными» TAAR2 и TAAR5 наблюдается повышение концентраций маркеров нейропластичности BDNF и GDNF, что говорит о роли следовых аминов в делении нейронов и восстановлении мозга [22], [23].

TAAR и микробиота

Необычно, но микробиота также может взаимодействовать с TAAR, добавляя «нот» в симфонию мозга. Многие наверняка слышали о связи «микробиота-мозг», и что кишечные микроорганизмы могут посылать сигналы в центральную нервную систему и наоборот. Так вот, рецепторы следовых аминов имеют свое применение и в этом ключе. Микробиота может влиять на уровень экспрессии TAAR в организме. Кроме того, метаболиты, производимые бактериями, могут активировать TAAR, особенно TAAR1 и TAAR2, что, в свою очередь, влияет на иммунные и метаболические реакции в организме, играющие роль в регуляции поведения и аппетита. Возможно, что TAAR являются одними из посредников в невидимой беседе между кишечником и мозгом, и в будущем можно будет воздействовать на эту связь [13], [24].

TAAR и другие заболевания

Но и это еще не все! Хотя TAAR больше всего изучаются в контексте психиатрических заболеваний и работы мозга, однако они были найдены и во многих других органах, и могут быть мишенями для терапии самых разных заболеваний:

• TAAR1 и другие рецепторы этого класса могут играть роль в регуляции метаболизма и энергетического баланса. Агонисты TAAR1 могут помочь в лечении диабета 2 типа, способствуя секреции инсулина и снижению риска ожирения. Это делает TAAR потенциальными мишенями для разработки новых антидиабетических препаратов.
• Как мы уже обсуждали, TAAR могут участвовать в регуляции иммунного ответа, что делает их интересными для изучения в контексте аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона и астма. Исследования показывают, что некоторые TAAR, такие как TAAR2 и TAAR5, могут быть вовлечены в воспалительные процессы [13].
• TAAR1 также рассматриваются как потенциальные мишени для лечения зависимостей, включая зависимость от наркотиков. Агонисты TAAR1 могут снижать склонность к употреблению наркотиков и уменьшать симптомы, связанные с зависимостями [13], [25].
• TAAR, ответственные за обоняние, могут быть связаны с поведением животных, например, с миграцией или выбором полового партнера. Это открывает возможности для исследований в области экологии и поведения животных [13]. И хотя на человека с высокой точностью это можно будет транслировать еще очень нескоро, может быть, следовые амины смогут применяться и в лечении сексуальных расстройств, что тоже немаловажно.

Невероятные предположения, которые могут быть правдой

Так TAAR, выполняя обонятельные и нейротрансмиттерные функции, словно соединяют в себе два мира. В этом контексте ароматерапия как способ успокоения может иметь научные обоснования. Например, уже было показано, что тимберол, компонент хвойных растений, активирует TAAR5, который обладает антидепрессантным эффектом [2], [13], [15], [26], [27].

TAAR, скрывающие в себе целую микровселенную сигналов, могут оказаться не просто обонятельными, а «внутренними обонятельными рецепторами». Рауль Гайнетдинов, один из самых цитируемых психофармакологов в мире, предполагает, что рецепторы следовых аминов, такие как TAAR5, обладают уникальной способностью улавливать определенные химические сигналы, связанные с разложением и «запахом гнили» [27]. Эта их способность, изначально эволюционно обусловленная для распознавания внешних угроз, может быть также полезна для восприятия сигналов внутри организма. Например, гипотетически TAAR-рецепторы могут реагировать на молекулы, возникающие при воспалении или клеточном распаде, и через них нейроны будто «чувствуют» внутренние процессы.

В исследованиях с нокаутными животными, у которых TAAR5 отключен, наблюдались изменения в эмоциональных реакциях, как будто отсутствовал инстинктивный страх перед потенциальной угрозой. Это открывает новые перспективы для изучения связи между обонятельными рецепторами и внутренним мониторингом состояния организма [2], [27].

Невидимые дирижеры: почему TAAR оставались в тени?

Мы уже обсуждали выше, что роль следовых аминов в организме долгое время оставалась недооцененной на фоне известных нейромедиаторов, таких как дофамин и серотонин. Это связано с их «молекулярной скрытностью»: следовые амины действуют на локальном уровне и в малых концентрациях, что затрудняет их изучение. Сложность активации TAAR также является причиной их незаметности; они специфичны к отдельным аминам и не реагируют на другие нейромедиаторы, что делает их потенциальными мишенями для прицельной терапии психиатрических расстройств [12].

Рецепторы следовых аминов остаются невидимыми дирижерами нашего настроения и поведения, играя при этом ключевые партии в симфонии нейробиологических процессов. Возможно, их исследование позволит создать новые препараты, которые будут точечно воздействовать на эмоциональное состояние и психическое здоровье, снижая побочные эффекты, которые могут возникать при приеме классических лекарств, и улучшая качество жизни многих людей.

Кто знает, сколько еще таких тайных «дирижеров» спрятано в биохимических недрах нашего организма? Возможно, TAAR — это лишь один из многих пока еще не раскрытых талантов, и их история — пролог к новым открытиям, которые изменят наше понимание психики.

Литература

1. Beth Borowsky, Nika Adham, Kenneth A. Jones, Rita Raddatz, Roman Artymyshyn, et. al.. (2001). Trace amines: Identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 98, 8966-8971;
2. PCR News: Следовые амины и лекарство от шизофрении;
3. D. A. Zhukov, E. P. Vinogradova. (2020). Trace Amines and Behavior. Neurochem. J.. 14, 347-352;
4. Zhihua Xie, Gregory M. Miller. (2009). Trace amine-associated receptor 1 as a monoaminergic modulator in brain. Biochemical Pharmacology. 78, 1095-1104;
5. Yue Pei, Aman Asif-Malik, Juan J. Canales. (2016). Trace Amines and the Trace Amine-Associated Receptor 1: Pharmacology, Neurochemistry, and Clinical Implications. Front. Neurosci.. 10;
6. Liebowitz M. R. The Chemistry of Love. Boston: Little, Brown, & Co., 1983. — 213 p.;
7. Hector C. Sabelli, Walter A. Pedemonte, Christopher Whalley, A.David Mosnaim, Alfredo J. Vazquez. (1974). Further evidence for a role of 2-phenylethylamine in the mode of action of Δ9-tetrahydrocannabinol. Life Sciences. 14, 149-156;
8. J.L. Howard, G.T. Pollard, K.W. Rohrbach, N.E. Harto. (1976). Effect of β-phenylethylamine and d-amphetamine on electrical self-stimulation of brain. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 5, 661-664;
9. Ashiq Hussain, Luis R. Saraiva, David M. Ferrero, Gaurav Ahuja, Venkatesh S. Krishna, et. al.. (2013). High-affinity olfactory receptor for the death-associated odor cadaverine. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 110, 19579-19584;
10. Stephen D Liberles. (2015). Trace amine-associated receptors: ligands, neural circuits, and behaviors. Current Opinion in Neurobiology. 34, 1-7;
11. David M. Ferrero, Stephen D. Liberles. (2010). The secret codes of mammalian scents. WIREs Mechanisms of Disease. 2, 23-33;
12. Amyaouch Bradaia, Gerhard Trube, Henri Stalder, Roger D. Norcross, Laurence Ozmen, et. al.. (2009). The selective antagonist EPPTB reveals TAAR1-mediated regulatory mechanisms in dopaminergic neurons of the mesolimbic system. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 106, 20081-20086;
13. Raul R. Gainetdinov, Marius C. Hoener, Mark D. Berry. (2018). Trace Amines and Their Receptors. Pharmacol Rev. 70, 549-620;
14. Ícaro Raony, Ivan Domith, Mychael V. Lourenco, Roberto Paes-de-Carvalho, Pablo Pandolfo. (2022). Trace amine-associated receptor 1 modulates motor hyperactivity, cognition, and anxiety-like behavior in an animal model of ADHD. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 117, 110555;
15. Taisiia S. Shemiakova, Evgeniya V. Efimova, Raul R. Gainetdinov. (2024). TAARs as Novel Therapeutic Targets for the Treatment of Depression: A Narrative Review of the Interconnection with Monoamines and Adult Neurogenesis. Biomedicines. 12, 1263;
16. Michele L. R. Heffernan, Lee W. Herman, Scott Brown, Philip G. Jones, Liming Shao, et. al.. (2022). Ulotaront: A TAAR1 Agonist for the Treatment of Schizophrenia. ACS Med. Chem. Lett.. 13, 92-98;
17. Eric D. Achtyes, Seth C. Hopkins, Nina Dedic, Heather Dworak, Courtney Zeni, Kenneth Koblan. (2023). Ulotaront: review of preliminary evidence for the efficacy and safety of a TAAR1 agonist in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 273, 1543-1556;
18. Richard Ågren, Nibal Betari, Marcus Saarinen, Hugo Zeberg, Per Svenningsson, Kristoffer Sahlholm. (2023). In Vitro Comparison of Ulotaront (SEP-363856) and Ralmitaront (RO6889450): Two TAAR1 Agonist Candidate Antipsychotics. International Journal of Neuropsychopharmacology. 26, 599-606;
19. Christoph U. Correll, Kenneth S. Koblan, Seth C. Hopkins, Yan Li, Heather Dworak, et. al.. (2021). Safety and effectiveness of ulotaront (SEP-363856) in schizophrenia: results of a 6-month, open-label extension study. npj Schizophr. 7;
20. Chi-Un Pae, Hye-Sook Yu, Daniela Amann, Jung-Jin Kim, Chang-Uk Lee, et. al.. (2008). Association of the trace amine associated receptor 6 (TAAR6) gene with schizophrenia and bipolar disorder in a Korean case control sample. Journal of Psychiatric Research. 42, 35-40;
21. Britto Shajan, Tarun Bastiampillai, Pramod C. Nair. (2024). The association between trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) genetic mutations and neuropsychiatric disorders. Genomic Psychiatry. 1-4;
22. Evgeniya V. Efimova, Saveliy R. Kuvarzin, Mikael S. Mor, Nataliia V. Katolikova, Taisiia S. Shemiakova, et. al.. (2022). Trace Amine-Associated Receptor 2 Is Expressed in the Limbic Brain Areas and Is Involved in Dopamine Regulation and Adult Neurogenesis. Front. Behav. Neurosci.. 16;
23. Nataliia V. Katolikova, Anastasia N. Vaganova, Evgeniya V. Efimova, Raul R. Gainetdinov. (2022). Expression of Trace Amine-Associated Receptors in the Murine and Human Hippocampus Based on Public Transcriptomic Data. Cells. 11, 1813;
24. Ilya S. Zhukov, Anastasia N. Vaganova, Ramilya Z. Murtazina, Lyubov S. Alferova, Elena I. Ermolenko, Raul R. Gainetdinov. (2022). Gut Microbiota Alterations in Trace Amine-Associated Receptor 9 (TAAR9) Knockout Rats. Biomolecules. 12, 1823;
25. Ruyan Wu, Jun-Xu Li. (2021). Potential of Ligands for Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1) in the Management of Substance Use Disorders. CNS Drugs. 35, 1239-1248;
26. Stefano Espinoza, Ilya Sukhanov, Evgeniya V. Efimova, Alena Kozlova, Kristina A. Antonova, et. al.. (2020). Trace Amine-Associated Receptor 5 Provides Olfactory Input Into Limbic Brain Areas and Modulates Emotional Behaviors and Serotonin Transmission. Front. Mol. Neurosci.. 13;
27. N+1: «„Следовые амины очень вкусные“. Рауль Гайнетдинов — о самом малоизученном классе биогенных аминов и основах ароматерапии».