Nature #584 (7821) + онлайны: гомеобоксная карта нейронов червя, искусственные островки Лангерганса и коварная лимфа

• Структурка. У человека уровень железа в плазме крови регулирует гормон гепцидин, который действует на ферропортин — клеточный белок-транспортер, обеспечивающий проникновение ионов железа в клетку. В новом исследовании получена структура ферропортина в составе липидных нанодисков в различных состояниях: в свободном состоянии, в комплексе с кобальтом, имитирующим железо, и с гепцидином. Авторы работы показали, что гепцидин «закупоривает» ферропортин, перекрывая транспорт железа через него. — Structure of hepcidin-bound ferroportin reveals iron homeostatic mechanisms.
• Молекулярка. Рекомбинация в ходе мейоза механистически происходит в результате разрешения структуры Холлидея, благодаря чему хромосомы, обменявшиеся участками ДНК, разъединяются. В разрешении структур Холлидея ведущую роль играет эндонуклеазный комплекс MutLγ. Сразу две недавно вышедшие статьи посвящены механизму функционирования MutLγ. Исследователи из Университета Калифорнии показали, что белок PCNA, формирующий скользящий зажим, регулирует работу MutLγ, определяя, каким именно образом будет разрешена структура Холлидея. Швейцарские ученые выяснили, что белковый комплекс MutSγ (MLH1-MLH3) находит разветвленные промежуточные соединения, формирующиеся в ходе рекомбинации, связывает MutLγ, находящийся рядом с этими соединениями, стабилизирует комплекс и стимулирует эндонуклеазную активность MutLγ. — PCNA activates the MutLγ endonuclease to promote meiotic crossing over, Regulation of the MLH1—MLH3 endonuclease in meiosis.
• Структурка, нейробиология. Генетической причиной наследственной болезни Паркинсона чаще всего являются мутации, затрагивающие ген LRRK2. Белковый продукт этого гена — богатая лейциновыми повторами киназа 2 (LRRK2) — в клетках располагается рядом с микротрубочками и задействована в перемещении мембранных пузырьков по клетке. Американские ученые получили структуру каталитического домена LRRK2 с разрешением 3,5 ангстрем, а также построили атомную модель LRRK2, связанной с микротрубочкой. Авторы исследования полагают, что взаимодействие LRRK2 с микротрубочкой регулируется конформацией каталитического домена белка. — Structure of LRRK2 in Parkinson’s disease and model for microtubule interaction.
• Нейробиология. До недавнего момента оставалось неясным, можно ли разнообразие популяций нейронов со всеми их свойствами объяснить экспрессией уникального набора белковых факторов в каждом типе нейронов. Исследователи из Медицинского института Говарда Хьюза продемонстрировали, что у нематоды Caenorhabditis elegans идентичность каждого из 118 типов нейронов определяется экспрессией уникального набора белков, имеющих гомеодомен. — Unique homeobox codes delineate all the neuron classes of C. elegans.
• Клеточная биология. Ученые из Кембриджа разобрались, каким образом в мембрану вставляются интегральные белки, содержащие несколько трансмембранных доменов. Они установили, что за интеграцию белков в мембрану в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) отвечает комплекс PAT, который представляет собой гетеродимер из CCDC47 и Asterix — высококонсервативных мембранных белков ЭПР. — An intramembrane chaperone complex facilitates membrane protein biogenesis.
• Биомедицина, органоиды. Американские исследователи создали искусственные органоиды, имитирующие островки Лангерганса человека, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Функционально зрелые органоиды содержат эндокриноподобные клетки, которые после подсадки мышам с диабетом быстро восстанавливают метаболизм глюкозы. Экспрессия белка PD-L1 клетками островка защищает их от атаки со стороны иммунитета хозяина, и органоиды, подсаженные иммунокомпетентным мышам с диабетом в ходе ксенотрансплантации, поддерживали метаболизм глюкозы в течение 50 дней. Индукция экспрессии эндогенного PD-L1 под действием внешней стимуляции интерфероном гамма предотвращала локальную активацию T-клеточного иммунитета и отторжение трансплантата. — Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes.
• Физиология, медицина. Внутренняя поверхность человеческого сердца покрыта сложной сетью мышечных тяжей (трабекул), функции которых неизвестны. Международный коллектив ученых предпринял попытку установить связь между особенностями строения трабекул и различными патологиями сердца. Они провели полногеномный поиск ассоциаций по 18096 пациентам в сочетании с фрактальным анализом морфологии их трабекул. В результате исследования было выявлено 16 локусов, значимо связанных с особенностями трабекул, и установлена связь между определенными морфологическими свойствами трабекул и сердечно-сосудистыми заболеваниями. — Genetic and functional insights into the fractal structure of the heart.
• Физиология, молекулярная биология. Частой причиной развития бокового амиотрофического склероза и фронтотемпоральной деменции являются мутации гена C9orf72. В новом исследовании показано, что отсутствие одной или двух функциональных копий гена C9orf72 приводит не только к отклонениям в работе нервной системы, но и к нарушениям со стороны иммунной системы, а именно, к гиперактивации воспаления. В отсутствие C9orf72 миелоидные клетки приобретают повышенную чувствительность к белку STING — стимулятору интерфероновых генов, деградация которого нарушена при нехватке функционального белка C9orf72. — C9orf72 in myeloid cells suppresses STING-induced inflammation.
• Молекулярная биология, транскриптомика. Исследователи из Великобритании и Сингапура создали транскриптомный атлас с разрешением в одну клетку для эмбриогенеза и инактивации X-хромосомы у сумчатого млекопитающего — опоссума Monodelphis domestica. Авторы работы сумели разобраться в молекулярных основах таких уникальных особенностей различия сумчатых, как поздняя имплантация и импринтированная инактивация X-хромосомы. — A single-cell transcriptome atlas of marsupial embryogenesis and X inactivation.
• Рак. Широко известно, что риск рака существенно увеличивается с возрастом, особенно после 65 лет. Традиционно этот эффект связывают с постепенным накоплением мутаций в течение жизни, однако, как показало недавнее исследование американских ученых, существенный вклад в рост риска рака с возрастом вносят метаболические нарушения. Авторы работы показали, что с возрастом в плазме крови растет уровень побочного продукта метаболизма пропионата, известного как метилмалоновая кислота. Это вещество стимулирует развитие опухолей и повышает их агрессивность, в частности, за счет активации экспрессии гена SOX4 и последующего транскрипционного перепрограммирования клеток. — Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression.
• Рак. Клетки многих видов рака, в частности, меланомы, способны к метастазированию через лимфатическую систему еще до выхода в кровоток. Новое исследование показало, что лимфа является существенно более благоприятной средой для метастазирующих клеток, чем кровь. Она защищает их от окислительного стресса и предотвращает их гибель по механизму ферроптоза, которой часто подвергаются метастазирующие клетки в крови. В частности, олеиновая кислота, имеющаяся в лимфе и отсутствующая в плазме крови, защищает злокачественные клетки от ферроптоза и повышает их способность к образованию метастазов. — Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis.

Science #369 (6506) + онлайны: нейтрофилы против ретинопатии, энтерококковый фаг против рака и уромодулин против бактерий

• Фотосинтез. Голландские ученые обобщили полученные за последние годы структурные и спектроскопические данные по фотосистемным комплексам организмов, осуществляющих оксигенный фотосинтез. В обзоре рассматривается, как расположение молекул фотосинтетических пигментов и их взаимодействие в фотосистемах влияет на интенсивность передачи энергии между фотосинтетическими комплексами. — Light harvesting in oxygenic photosynthesis: Structural biology meets spectroscopy.
• Физиология, иммунология. Канадские ученые детально описали механизм развития диабетической ретинопатии. При ретинопатии кровеносные сосуды сетчатки разрушаются и перестраиваются в неправильные структуры, что нарушает работу зрительных клеток сетчатки. Эндотелиальные клетки при этом сначала быстро пролиферируют, но затем в них активируются молекулярные программы клеточного старения. Накопление стареющих клеток в сетчатке запускает локальный воспалительный ответ, и в сетчатку начинают массово проникать нейтрофилы. Далее нейтрофилы гибнут нетозом, выбрасывая наружу свою геномную ДНК в виде внеклеточных нитей, и именно внеклеточные нити запускают восстановление сетчатки и перестройку стареющих кровеносных сосудов. — Neutrophil extracellular traps target senescent vasculature for tissue remodeling in retinopathy.
• Рак, фармакология. В части, посвященной последним статьям в Nature, мы упоминали белок STING (стимулятор генов интерферонов). Сразу две статьи в новом выпуске Science посвящены возможным противоопухолевым препаратам из числа метаболитов циклических динуклеотидов, активирующим STING. В обеих работах рассматриваются свойства циклического гуанозинмонофосфата-аденозинмонофосфата, который может выступать в роли активирующего лиганда для STING. Примечательно, что это вещество можно принимать перорально: разработанные ранее агонисты STING требуют введения прямо в опухоль. — An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity, Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic.
• Иммунология, рак. Известно, что кишечные бактерии играют важную роль в «обучении» T-клеток, «знакомя» их с разными антигенами. В новом исследовании показано, что T-клетки, «натасканные» на некоторые бактериальные антигены, могут успешно распознавать и антигены опухолевых клеток. Точнее, антигены не совсем бактериальные: они принадлежат белку профага, интегрированного в геном бактерии Enterococcus hirae. Введение энтерококков с профагом мышам запускало мощный T-клеточный ответ после химиотерапии или лечения антителами к белку PD-1. Более того, исследование образцов кала у пациентов с раком легкого и почек показало, что присутствие в кишечной микрофлоре энтерококков с «хорошим» профагом коррелирует с продолжительной ремиссией после блокады PD-1. — Cross-reactivity between tumor MHC class I—restricted antigens and an enterococcal bacteriophage.
• Иммунология, рак. T-клетки несут рецепторы двух типов: αβ и γδ (греческие буквы соответствуют обозначениям отдельных полипептидных цепей в составе T-клеточных рецепторов). Хотя T-клетки обеих групп могут сражаться с опухолями, до недавнего времени не существовало способа одновременно фармакологически активировать оба вида T-клеток. В новом исследовании сообщается, что антитела, связывающие белок BTN3A1, активируют γδ-T-клетки и направляют их на борьбу с злокачественными клетками, и в то же время активируют противоопухолевое действие αβ-T-клеток. — BTN3A1 governs antitumor responses by coordinating αβ and γδ T cells.
• SARS-CoV-2. Американские ученые предложили новую технологическую схему для выделения антител к S-белку SARS-CoV-2 из плазмы крови выздоравливающих пациентов. Хотя большая часть выделенных новым способом антител распознавала тот участок S-белка, который не задействован в связывании с рецептором ACE2 на человеческих клетках, исследователям удалось выявить и немало нейтрализующих антител, самые мощные из которых распознают участок, который перекрывается с сайтом связывания ACE2. Два обнаруженных нейтрализующих антитела показали свою эффективность у сирийских хомячков, зараженных SARS-CoV-2. — Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model.
• Иммунология. Китайские ученые установили, что особая популяция фолликулярных T-клеток и фибробластоподобные ретикулярные клетки, формирующие «каркас» лимфоидных органов, секретируют белок SOSTDC1, который запускает дифференцировку новых фолликулярных T-клеток. — SOSTDC1-producing follicular helper T cells promote regulatory follicular T cell differentiation.
• Молекулярка, биология. Уромодулин, самый многочисленный белок в моче у человека, может обеспечивать некоторую защиту от уропатогенных бактерий. В новом исследовании детально описан механизм защитного действия уромодулина. С помощью криоэлектронной томографии авторы работы показали, что уромодулин формирует прочные филаменты, которые образуют настоящие «силки» для патогенных микроорганизмов. Уромодулин, будучи гликопротеином, связывает адгезивные пили бактерий, не давая им прикрепиться к клеткам эпителия мочевыводящих путей. Бактерии, запутавшиеся в уромодулиновых сетях, впоследствии выводятся из организма вместе с мочой. — Architecture and function of human uromodulin filaments in urinary tract infections.
• SARS-CoV-2. Два новых исследования, опубликованных в Science, посвящены свойствам «коктейлей» антител против S-белка SARS-CoV-2. Авторы первой работы собрали панель антител к S-белку, полученных от переболевших пациентов и гуманизированных мышей, и выделили несколько нейтрализующих антител, а также пары антител, которые связывают различные неперекрывающиеся участки S-белка. Авторы второго исследования показали, что применение «комбо» из нескольких антител к S-белку позволяют свести к минимуму появление мутанта SARS-CoV-2, S-белок которого не распознается применяемыми антителами. — Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail, Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies.
• Иммунология. Активированные макрофаги переходят с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз, в результате чего в них накапливаются неизрасходованные промежуточные соединения цикла Кребса, которые могут влиять на экспрессию некоторых генов. Недавнее исследование показало, что один из участников цикла Кребса — фумарат — препятствует гибели макрофага по пути пироптоза. Производное фумарата — диметилфумарат — взаимодействует с белком гасдермином D, не давая ему взаимодействовать с каспазами и запускать клеточную смерть. Авторы работы полагают, что диметилфумарат может найти применение в лечении рассеянного склероза. — Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis.
• Молекулярка. Недавно вышли два новых исследования, посвященных структурным основам сопряжения транскрипции и трансляции у бактерий. Ученые изучили структуру транскрипционно-трансляционного комплекса, или экспрессомы, кишечной палочки E. coli. Они установили взаимное расположение основных компонентов экспрессомы — транскрипционных факторов NusA и NusG, который одновременно взаимодействует с РНК-полимеразой и рибосомой — в разных состояниях. — Structural basis of transcription-translation coupling, Structural basis of transcription-translation coupling and collision in bacteria.
• Молекулярка. Клетки разных типов отличаются друг от друга не наличием или отсутствием одного специфического поверхностного белка, а комбинациями нескольких поверхностных антигенов. Ученые из университета Вашингтона сообщили о разработке белкового переключателя под названием Go-LOCKR, который способен распознавать комбинации поверхностных белков, задаваемых стандартными логическими операциями: И, ИЛИ, НЕ, которые выражаются в конформационных изменениях белковых составных частей переключателя. — Designed protein logic to target cells with precise combinations of surface antigens.
• SARS-CoV-2. Исследователи из Института Макса Планка провели детальный in situ-анализ S-белка коронавируса с помощью криоэлектронной томографии, субтомограммного усреднения и молекулярной динамики. Ученые обнаружили, что «ствол» S-белка содержит три шарнирных участка, которые придают «головке» белка невероятную гибкость. Вероятно, шарнирные участки нужны для эффективного «сканирования» поверхности клетки человека. — In situ structural analysis of SARS-CoV-2 spike reveals flexibility mediated by three hinges.