Иммунология: от синтеза антибиотиков до лечения лейкемии

Молекулярные механизмы синтеза антибиотиков

Карбапенемы — это класс высокоэффективных антибиотиков — обычно их используют для лечения тяжелых или высокорисковых бактериальных инфекций. В структуре карбапенем важна боковая цепь гидроксиэтила C6 — она делает эти вещества менее восприимчивыми к инактивационным системам в клетке, а также помогает достигать высоких клинических показателей. Построение боковой цепи гидроксиэтила C6 опосредуется ферментами кобаламина или B₁₂-зависимого радикала S-аденозилметионина (SAM). Эти радикальные SAM-метилазы (RSMTS) собирают алкильную основу путем последовательных реакций метилирования и, таким образом, лежат в основе терапевтической полезности клинически используемых карбапенем. В недавнем исследовании ученые получили рентгенокристаллические структуры TOKK, B₁₂-зависимого RSMT, который катализирует три последовательных метилирования во время биосинтеза аспареномицина A. Также биологам удалось провести спектроскопическое исследование и изучить структуры с атомным разрешением Mmp10 из Methanosarcina acetivorans, уникального B₁₂ (кобаламин)-зависимого радикального фермента SAM. Все эти исследования в области спектроскопии, электронного парамагнитного резонанса, структурной биологии и биохимии дают основу для понимания механизмов, лежащих в основе иммунных реакций. — Structure of a B12-dependent radical SAM enzyme in carbapenem biosynthesis, Crystallographic snapshots of a B12-dependent radical SAM methyltransferase.

Перепрограммировать иммунные клетки!

Адаптивный перенос Т-лимфоцитов, перепрограммированных для борьбы с целевыми опухолевыми клетками, уже показал высокий потенциал для лечения различных видов рака. Однако мало что известно о долгосрочном потенциале и клональной стабильности введенных клеток. В недавнем исследовании ученые изучили Т-клетки с длительным CD19-перенаправленным химерным рецептором антигена (CAR) у двух пациентов с хроническим лимфолейкозом. CAR-Т-клетки обнаруживались в телах пациентов более чем через десять лет после инфузии. Профилирование отдельных клеток показало, что эти длительно сохраняющиеся CD4⁺ CAR-Т-клетки проявляли цитотоксические характеристики наряду с продолжающейся функциональной активацией и пролиферацией. Это исследование показало, что CAR-Т-клетки могут долгое время пролиферировать в теле пациента и обладать противораковым ответом и длительной ремиссией при лейкемии. — Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells, «Биомолекула»: «Способны ли CAR-Т-клетки уничтожить опухоль?».

CRISPR и Т-лимфоциты

Т-лимфоциты не обошлись без еще одного исследования. Недавно ученым удалось изучить Т-клетки человека с помощью CRISPR. Они разработали метод, который позволил выполнить полногеномные скрининги на первичных Т-клетках человека. Затем этот подход был использован для тщательного изучения генов, регулирующих выработку ключевых терапевтически значимых цитокинов. Комбинация CRISPRa с секвенированием одноклеточной РНК (CRISPRa Perturb-seq) позволила им выяснить, как регуляторы выработки цитокинов могут контролировать активацию Т-клеток и программирование в различные состояния постактивации. — CRISPR activation and interference screens decode stimulation responses in primary human T cells, «Биомолекула»: «Новые друзья CRISPR/CAS».

Сигналы для неоантиген-реактивных Т-лимфоцитов

Точная идентификация противоопухолевых рецепторов Т-клеток (TCR) — серьезная проблема в разработке клеточной иммунотерапии рака. Но в недавнем исследовании ученые сопоставили 55 неоантиген-специфичных клонотипов TCR (NeoTCRs) из 10 метастатических опухолей человека с их одноклеточными транскриптомами. В результате удалось идентифицировать сигналы CD8⁺ и CD4⁺ неоантиген-реактивных лимфоцитов, проникающих в опухоль (TIL). Эти исследования в дальнейшем позволят приблизиться к более эффективной иммунотерапии рака. — Molecular signatures of antitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers, «Биомолекула»: «Как развивалась иммунотерапия рака?».

Omicron и SARS-CoV-2

С появлением нового штамма коронавируса наступила и волна новых исследований. Недавно было показано, что Омикрон реплицируется быстрее, чем все другие варианты SARS-CoV-2, в бронхах, но менее эффективно в паренхиме легких. Омикрон более зависим от катепсинов, чем другие варианты. Более низкая репликативная способность Омикрона в легких человека может объяснить снижение тяжести заболевания, о котором в настоящее время сообщается в эпидемиологических исследованиях. Статистическое моделирование показывает, что Омикрон распространился быстрее, чем вариант Дельта. Что же касается эффективности лечения, спайк-белок Омикрона обладает более высоким сродством к ACE2, по сравнению с Дельтой, а также заметным изменением антигенности. Это обеспечивает значительное уклонение штамма от терапевтических моноклональных и вызванных вакциной поликлональных нейтрализующих антител после прививания двумя дозами. Вакцинация мРНК в качестве третьей дозы вакцины спасает и расширяет нейтрализацию вируса. Противовирусные препараты ремдесивир и молнупиравир сохраняют эффективность против Омикрона. Кроме того, клеточные иммунные реакции, особенно реакции CD8⁺ Т-клеток, вероятно, способствуют защите от тяжелого течения болезни. — SARS-CoV-2 Omicron variant replication in human bronchus and lung ex vivo, Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Omicron variant, Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts tropism and fusogenicity, Vaccines Elicit Highly Conserved Cellular Immunity to SARS-CoV-2 Omicron, T cell responses to SARS-CoV-2 spike cross-recognize Omicron, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.

Здоровье

Заболевания и генетика их развития

Генетический риск расстройств аутистического спектра (РАС) связан с сотнями генов, которые охватывают множество биологических функций. Изменения в человеческом мозге, вызванные мутациями в этих генах, остаются неясными. Кроме того, их фенотипическое проявление различается у разных индивидуумов. В недевнем исследовании ученые использовали органоидные модели коры головного мозга человека, чтобы выявить аномалии развития. Эти аномалии специфичны для клеточного типа и являются результатом недостаточности гаплоидов в трех генах риска РАС — SUV420H1 (также известный как KMT5B), ARID1B и CHD8. Исследования проводились в нескольких клеточных линиях от разных доноров с использованием одноклеточного РНК—секвенирования (scRNA—seq) более 745 000 клеток и протеомного анализа отдельных органоидов для выявления фенотипической конвергенции. Это исследование раскрывает специфические для клеточного типа аномалии развития нервной системы, которые являются общими для генов риска РАС и тонко модулируются геномным контекстом человека. — Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes, «Биомолекула»: «Расстройство аутистического спектра: „дети дождя“».

Геномные локусы коры головного мозга

Мозг каждого человека отличается по структуре и функциям, и во многом эти отличия зависят от генов. Чтобы определить, как варианты генов влияют на кору головного мозга, ученые провели общегеномные исследования ассоциаций почти у 40 000 взрослых и 9000 детей. Они выявили более 400 локусов, связанных с площадью поверхности мозга и толщиной коры, которые можно было наблюдать с помощью анализа магнитно-резонансной томографии. Анализ выявил специфичную для человека ассоциацию генов и фенотипов, связанную с речью. Более того, ученым удалось показать, какие гены можно изучать в различных модельных организмах. — Discovery of genomic loci of the human cerebral cortex using genetically informed brain atlases, «Биомолекула»: «Хаос в мозге».

Высоковирулентный штамм ВИЧ

В недавних исследованиях сообщается об исключительно вирулентном подтипе ВИЧ, который циркулирует в Нидерландах в течение нескольких лет. У инфицированных этим подтипом ВИЧ наблюдалось вдвое большее снижение количества CD4+ клеток, чем ожидалось. К тому времени, когда им был поставлен диагноз, эти люди были уязвимы для развития СПИДа в течение 2—3 лет. В новом подтипе вируса наблюдаются значительные изменения в геноме — это приводит к нарушению последовательностей, кодирующих почти 300 аминокислот. Такие нарушения затрудняют понимание механизма повышенной вирулентности ВИЧ. — A highly virulent variant of HIV-1 circulating in the Netherlands, «Биомолекула»: «Своими руками: человек против ВИЧ».

Физиология растений

Растения в борьбе с насекомыми

Растения часто отбиваются от нападающих насекомых с помощью химической защиты, которая активируется при поранении растения животными. Некоторые из этих насекомых являются вредителями сельскохозяйственных культур, нападая на растения, у которых отсутствует «щит» химической защиты. В недавнем исследовании ученые использовали генетически разнообразные популяции растений Nicotiana attenuata, выращенные в естественной среде обитания растения в Аризоне, чтобы изучить, как их химическая защита обеспечивает устойчивость к травоядным цикадкам. Мультиомиксный подход помог обнаружить в листьях летучее соединение, которое защищает растение от насекомых. Кроме того, это исследование затронуло генетические аспекты запуска такого сигнала, показав роль жасмоната в индукции активации ряда генов. — Natural history–guided omics reveals plant defensive chemistry against leafhopper pests.

Молекулярка

Эпигенетику переоценили?

Определенные формы химических модификаций ДНК играют важную роль во всех царствах жизни; некоторые формы широко изучены, а другие являются относительно новыми. Одной из таких новых модификаций ДНК является изменение аденина с образованием N6-метилдеоксиаденозина (6mA). Как показывают более ранее исследования, он распространен среди эукариот — и уже находится под подозрением из-за того, что может быть причиной некоторых заболеваний. Однако в последних исследованиях удалось применить новые методы и объяснить высокий уровень такой модицикации тем, что в образцах ранних исследований было много бактериальных загрязнений, в особенности у насекомых и растений. Предложенный в исследованиях метод также не обнаружил доказательств высокого уровня 6mA у людей. На основе этой работы ученые выступили за переоценку 6mA у эукариот. — Critical assessment of DNA adenine methylation in eukaryotes using quantitative deconvolution, «Биомолекула»: «Эпигенетика».