Онкология

Опухоль разумная

В конце 2017 года невролог-онколог Хумса Венкатеш обнаружила огромную электрическую активность в клетках опухоли головного мозга человека — глиоме. Ярко-зеленые молнии хаотично вспыхивали на экране компьютера, и это зрелище ее просто ошеломило. «Я видела, как эти опухолевые клетки просто загораются», — говорит Венкатеш, которая в то время работала научным сотрудником в Медицинской школе Стэнфордского университета в Стэнфорде (Калифорния). «Они были невероятно электрически активны». Она сразу начала думать о последствиях такого наблюдения. Ведь ученые просто не предполагали, что раковые клетки — даже те, что находятся в мозге — могут общаться друг с другом в такой степени. Возможно, постоянная электрическая активность опухоли и помогает ей выжить и вырасти. Работа Венкатеш стала частью статьи 2019 года, которая была опубликована вместе с другой статьей, в которой был сделан тот же вывод: глиомы электрически активны.

Впервые ученые заметили связь между раковыми клетками и нейронами почти 200 лет назад. В середине девятнадцатого века французский анатом и патолог Жан Крювейье описал случай, когда рак молочной железы поразил черепной нерв, ответственный за движения и ощущения лица. Это было первое сообщение о периневральной инвазии, при которой раковые клетки вплетаются в нервы и вокруг них, а затем распространяются. Долгое время ученые считали, что нервы пассивно служат магистралью для транспортировки рака и связанной с ним боли. Многие рассматривали нервную систему как «жертву, которая разрушается или повреждается раком», — говорит нейроонколог Мишель Монье из Медицинской школы Стэнфордского университета, которая была консультантом Венкатеш. Некоторые ученые начали рассматривать опухоли как самостоятельные органы, поскольку они содержат несколько типов клеток, каркасную структуру, кровеносные сосуды и другие элементы, которые отличают их от скоплений раковых клеток. Но «в этом ландшафте не хватало кое-чего — нервов», — говорит Клэр Маньон, биолог-онколог из Французского национального института здравоохранения и медицинских исследований в Париже. Эта догадка привела к созданию новаторской работы в 2013 году. Она и ее коллеги задокументировали, как нервные волокна прорастают внутри и вокруг опухолей простаты у мышей. А разрыв связей с нервной системой остановил болезнь. За несколько лет лавина исследований продемонстрировала, что то же самое происходит с раком и в других местах, в том числе в желудке, поджелудочной железе и коже.

Эти первоначальные открытия уже указывают на потенциальные методы лечения рака. Они также намекают на то, почему существующее лечение часто приводит к истощающим мозг побочным эффектам. По словам Венкатеш, у многих людей, проходящих химиотерапию, наблюдается снижение когнитивных функций или «химический мозг» и дегенерация нервных волокон в других частях тела. Одна из тактик — воздействовать на определенные участки нервной системы, например, с помощью бета-блокаторов. Еще одно исследование, находящееся на стадии планирования, будет посвящено изучению того, принесет ли людям, получающим иммунотерапию от рака кожи или головы и шеи, пользу прием лекарств от мигрени.

Все эти результаты сыграли решающую роль в развивающейся области нейробиологии рака, в которой исследователи анализируют множество способов, которыми рак — даже за пределами мозга — поглощает нервную систему для своей собственной выгоды. Несмотря на уже существующие знания, ученые только начинают распутывать этот клубок коварных взаимосвязей, и вопросов еще очень много. — How cancer hijacks the nervous system to grow and spread, «Биомолекула»: «Взаимодействие нервной и иммунной систем: предпосылки новой терапии».

Деградация vs. мутация в борьбе с B-клеточным раком

Известно, что аминокислотная последовательность белка определяет его функции и свойства, включая чувствительность к лекарству и взаимодействующие с ним белки. Геномная нестабильность способствует развитию рака, но также способна производить варианты белков, устойчивых к лекарственной терапии, иногда за счет изменения их функциональности и эффективности взаимодействия с белками-партнерами. Ярким примером такого развития событий является тирозинкиназа Брутона (BTK) — белок, который имеет решающее значение для выживания иммунных клеток — B-лимфоцитов. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и другие виды В-клеточного рака чувствительны к ковалентным и нековалентным ингибиторам ВТК, которые произвели революцию в лечении этих видов рака. Однако в случае, когда опухоль приобретает мутации в составе BTK, у пациента может развиваться устойчивость к лечению. Поэтому понимание механизмов, с помощью которых приобретенные мутации в составе BTK приводят к лекарственной устойчивости, и разработка новых методов лечения для преодоления резистентности имеют решающее значение. Авторы обнаружили ряд мутаций, которые изменяют функцию BTK внутри опухоли. Они идентифицировали мутации устойчивости к ингибиторам в BTK с различной ферментативной активностью, в том числе некоторые, которые ухудшают ферментативную активность BTK, одновременно обеспечивая новые межбелковые взаимодействия, которые поддерживают передачу сигналов B-клеточного рецептора (BCR). Это открытие привело к разработке препарата, который может разрушать как дикий тип, так и мутантные формы белка BTK. Авторы исследования успешно демонстрируют, как небольшую молекулу можно использовать в терапевтических целях для перенаправления целевого белка, даже с лекарственно-устойчивыми мутациями, на эндогенные пути деградации. Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза с помощью нового препарата обеспечивает деградацию >80% пула BTK у пациентов и демонстрирует терапевтический эффект, подтверждающий авторскую концепцию. Полученные данные показывают онкогенную функцию мутантного BTK, которая обеспечивает резистентность к клинически одобренным ингибиторам BTK, но при этом успешно преодолевается деградацией BTK у пациентов. — Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127.

Кто спасет клетки от ферроптоза

Биология продолжает бесконечно удивлять нас, ведь исследователи раскрывают все новые и неожиданные механизмы ее бесчисленных систем, например тех, которые участвуют в защите клеток от гибели. Одной из таких форм гибели является ферроптоз — процесс, вызванный железозависимым окислением фосфолипидов. Он вовлечен во множество заболеваний, включая рак, дегенеративные нарушения и ишемически-реперфузионное повреждение органов.

Однако внимание ученых он привлек не только как средство уничтожения определенных опухолевых образований, но и потому, что он дает неожиданное понимание метаболической адаптации, которую опухоли используют для противодействия окислению фосфолипидов. Авторы обращают внимание читателей на неожиданного героя — молекулу 7-дегидрохолестерина (7-DHC) — промежуточного метаболита дистального биосинтеза холестерина, который синтезируется стерол-C5-десатуразой (SC5D) и метаболизируется 7-DHC редуктазой (DHCR7) для синтеза холестерина.

Предыдущие исследования показали, что высокие концентрации 7-DHC цитотоксичны для развивающихся нейронов и способствуют перекисному окислению липидов. Однако в этой работе авторы обнаружили, что накопление 7-DHC обеспечивает способность выживания раковых клеток. Благодаря своей гораздо более высокой реакционной способности по отношению к пероксильным радикалам, 7-DHC эффективно защищает фосфолипиды от автоокисления и последующей фрагментации. Авторы провели проверку на ксенотрансплантатах нейробластомы и лимфомы Беркитта и продемонстрировали, что накопление 7-DHC способно вызывать сдвиг в сторону состояния устойчивости к ферроптозу в этих опухолях, что в конечном итоге приводит к более агрессивному фенотипу. Также полученные результаты предоставляют убедительные доказательства еще не выявленной антиферроптотической активности 7-DHC как внутреннего клеточного механизма, который может быть использован раковыми клетками для предотвращения ферроптоза. Авторы отмечают: открытие того, что эволюционно консервативная молекула, используемая для производства холестерина, также действует как защита от механизма гибели клеток, несомненно, может привести к новым способам лечения рака и других клинических состояний. — 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis, «Биомолекула»: «Из липидов — в дирижеры клеточных реакций, или Как общаются клетки».

Экология

Морские выдры на страже калифорнийских берегов

Регулируются ли пищевые сети наличием ресурсов по принципу «снизу вверх» или теми, кто потребляет этот ресурс «сверху вниз» — это давний спор, который имеет отношение к еще более широкому и фундаментальному вопросу экологии. А именно: в какой степени на экосистемы влияют взаимодействия между организмами (например, хищничество) по сравнению с влиянием условий окружающей среды? Забота о живой природе помогает сохранить и приумножить численность некоторых хищников, занимающих верхние позиции в пищевой цепочке, но то, как это влияет на экосистему в целом остается спорным. В своей статье исследователи сообщают о том, как усилия по сохранению популяции морских выдр — каланов помогли не только увеличить численность их популяции, но и, как следствие, удержать берега центральной Калифорнии от обрушения в океан. Каланы борются с эрозией, питаясь береговыми крабами — ракообразными, чьи привычки рыться в норах и поедать растительность способствуют образованию нестабильных солончаковых берегов. Солончаки обеспечивают важнейшую среду обитания для диких животных, но находятся под угрозой во всем мире. Чтобы разобраться в корреляции между эрозией и численностью каланов, команда сравнила несколько фактов, таких как исторические темпы эрозии в Элкхорн-Слау и тенденции в численности каланов, ведь к двадцатому веку люди почти полностью истребили морских выдр из-за их меха. Исследователи также провели эксперимент по исключению хищников, в ходе которого выдры могли есть роющих крабов в одних ручьях, но не в других. Затем они сравнили, сколько растительности выросло на каждой из этих областей. В районах, куда вернулись выдры, эрозия замедлилась с 30 сантиметров в год до 10 сантиметров в год.

Данные этого исследования иллюстрируют фундаментальное воздействие хищников на ареал своего обитания в дикой природе и важность сохранения их популяций для поддержания экологического баланса. — Ecosystem effects of sea otters limit coastal erosion.

Генетика

«Рожденные в Гуанчжоу» — генетические исследования поколений

Геномные исследования, нацеленные на крупномасштабные когорты новорожденных, являются крайне перспективной и важной стратегией для понимания того, как на здоровье человека влияют его генетика и окружающая среда. Данные генетического секвенирования более чем 4000 китайских участников когортного исследования «Рожденные в Гуанчжоу» дают представление о текущем состоянии популяции и прогнозируют то, что произойдет на будущих этапах проекта. Авторы представляют первую фазу изучения генома когортного исследования рожденных в Гуанчжоу (BIGCS — англ. Born in Guangzhou Cohort Study), в рамках которого с 2012 года отслеживается огромная когорта новорожденных в Китае. Исследование включает в себя секвенирование и анализ 4053 китайцев, в основном состоящих из троек или дуэтов мать-младенец, проживающих в Южном Китае. Анализ демонстрирует новые генетические варианты, высококачественную справочную панель и мелкомасштабную локальную генетическую структуру внутри BIGCS. Примечательно, что авторы идентифицируют ранее не зарегистрированные специфичные для Восточной Азии генетические вариации, ассоциированные с общим содержанием желчных кислот у матери, увеличением веса во время беременности и особенностями пуповинной крови младенцев. В целом, результаты этого крупномасштабного исследования проливают свет на генетические взаимосвязи между особенностями материнской генетики и нюансами раннего детского развития, а также закладывают основу для будущих исследований сложного взаимодействия генетики, внутриутробного развития и первых лет жизни в процессе формирования долгосрочного здоровья. — The Born in Guangzhou Cohort Study enables generational genetic discoveries.

Клеточная биология

Как это у растений: разгадка деления в растительной клетке

В многоклеточном организме нормальный рост требует контроля процесса клеточного деления для успешного создания клеток, похожих на своих «родителей» или отличающихся от них. Асимметричное (также известное как формирующее) клеточное деление необходимо для создания специализированных клеток с различными функциями, что имеет решающее значение при формировании разнообразных тканей и органов. Симметричное (также называемое пролиферативным) деление, приводящее к образованию идентичных типов клеток, необходимо для того, чтобы клетки пролиферировали, что способствует росту. В своей статье в журнале авторы дают представление о том, как именно координируются эти два типа клеточного деления в корнях Arabidopsis (род травянистых растений семейства Капустные). SHORTROOT (SHR) и SCARECROW (SCR) являются факторами транскрипции, которые необходимы для формирующих делений в нише стволовых клеток корней. Исследование демонстрирует, что уровни SHR и SCR в начале клеточного цикла определяют ориентацию плоскости деления, что приводит либо к формирующему, либо к пролиферативному делению клеток. Кроме того, авторы отмечают, что результаты наблюдения за кинетикой SHR и SCR в отдельных клетках живых корней не соответствуют ожидаемому поведению бистабильной системы. Полученные данные раскрывают неизведанный механизм, с помощью которого эти регуляторы напрямую координируют процессы формирования клеточного паттерна и клеточный рост. — SHR and SCR coordinate root patterning and growth early in the cell cycle, «Биомолекула»: «Модельные организмы: арабидопсис».

Нейробиология

Где рождается речь

Люди способны генерировать чрезвычайно разнообразные комбинации артикуляционных движений для создания осмысленной речи. Эта способность создавать определенные фонетические последовательности, а также вносить в них изменения в течение доли секунды позволяет нам воспроизводить тысячи звуков и слов и является ключевым компонентом языка. Однако фундаментальные клеточные единицы и конструкции, с помощью которых мы планируем и воспроизводим слова во время речи, остаются в значительной степени неизвестными. В своем исследовании авторы сообщают об использовании нейронного зонда, состоящего из набора микроэлектродов, называемых нейропикселями, для измерения электрической активности отдельных нейронов в областях коры человека, участвующих в обработке речи. Он обнаружили нейроны в префронтальной коре головного мозга, доминирующей в языке, которые кодировали подробную информацию о фонетическом расположении и составе запланированных слов во время производства естественной речи. Эти нейроны представляли определенный порядок и структуру артикуляционных событий перед произнесением и отражали сегментацию фонетических последовательностей на отдельные слоги. Они также точно предсказали фонетические, слоговые и морфологические компоненты предстоящих слов и продемонстрировали временную упорядоченную динамику. Авторы показывают, как эти объединения клеток организованы вдоль кортикального столба и как их модели активности переходят от планирования артикуляции к созданию слов. Они также демонстрируют, как эти клетки четко отслеживают детальный состав согласных и гласных звуков во время восприятия и как они отличают процессы, непосредственно связанные с речью, от процессов, связанных с слушанием. В совокупности эти результаты раскрывают удивительно структурированную и сложную организацию кодирования фонетических представлений префронтальных нейронов у людей и демонстрируют клеточный процесс, который позволяет поддерживать производство речи. — Single-neuronal elements of speech production in humans, «Биомолекула»: «От слов к делу: как ген, ответственный за речь, изменил судьбу нашего вида».

Наш неспешный мозг

Темпы развития человеческого мозга очень продолжительны по сравнению с тем, как это происходит у большинства других видов. Созревание корковых нейронов происходит особенно медленно: для развития функций, свойственных взрослому человеку, требуются месяцы и даже годы. Примечательно, что такое длительное время сохраняется и в корковых нейронах, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека (hPSCs) во время дифференцировки in vitro и после трансплантации в мозг мыши. Очевидно, что эти результаты предполагают наличие внутренних «часов», определяющих скорость созревания нейронов, хотя молекулярная природа этих «часов» остается загадкой. В своей работе авторы определяют эпигенетическую программу развития, которая задает сроки созревания нейронов человека. Во-первых, был разработан подход на основе hPSC для синхронизации рождения корковых нейронов in vitro, который позволил определить атлас морфологического, функционального и молекулярного коркового созревания. Авторы наблюдали медленное «развертывание» программ созревания, ограниченное специфическими эпигенетических факторами. А потеря функции некоторых из этих факторов в корковых нейронах приводит к преждевременному созреванию. Например, временное ингибирование EZH2, EHMT1 и EHMT2 или DOT1L побуждает новорожденные нейроны быстро приобретать зрелые свойства при дифференцировке. Таким образом, результаты исследования показывают, что скорость созревания нейронов человека определяется задолго до нейрогенеза посредством установления эпигенетического барьера в клетках-предшественниках. Этот барьер механически удерживает программы транскрипционного созревания в сбалансированном состоянии, которое постепенно высвобождается, чтобы обеспечить длительный срок созревания кортикальных нейронов человека. — An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation, «Биомолекула»: «Что особенного в мозге человека?».

Колебания в ритме сердца

В 1942 году электрофизиолог Э. Д. Адриан опубликовал записи обонятельной луковицы ежа, указывающие на три основных класса электрических колебаний: колебание, связанное с дыханием и носовым потоком воздуха (RRO, Respiration-related oscillation), сенсорные колебания, индуцированные запахом, и колебание, которое считается свойственный локальной нейронной сети. Все три класса колебаний зависят от синаптической передачи и были зарегистрированы в других областях мозга, а особенно в коре головного мозга и гиппокампе человека. Они считаются фундаментальными для того, как мозг обычно обрабатывает информацию. Так, нейронные электрические колебания считаются фундаментальными для процесса обработки информации мозгом. Различные режимы колебаний отражают обработку в локальных или общемозговых сетях и возникают спонтанно или связаны с сенсорной и когнитивной обработкой. Накопленные данные позволяют предположить, что такие нейронные колебания также могут модулироваться за счет интероцепции ритмов тела, таких как дыхание или сердцебиение. Интероцепция — это восприятие внутренних сигналов тела — в отличие от сенсорного восприятия внешнего мира — и, таким образом, информирует мозг о состоянии организма.

И действительно, в своем исследовании авторы сообщают нам о четвертом классе колебаний. Они наблюдали спонтанные медленные колебания потенциала локального поля обонятельной луковицы крысы даже в отсутствие дыхания и обнаружили субпопуляцию нейронов обонятельной луковицы, которая может напрямую ощущать пульсации сердечно-сосудистого давления. Таким образом, четвертый класс — это колебания, связанные с сердцебиением (HRO, Heartbeat-related oscillation). Модуляцию их возбудимости осуществляют механочувствительные ионные каналы. У бодрствующих животных сердцебиение вызывало активность группы нейронов обонятельной луковицы в течение примерно 20 миллисекунд. Авторы предполагают, что этот быстрый внутренний интероцептивный механизм может модулировать восприятие — например, во время возбуждения — внутри обонятельной луковицы и, возможно, в различных других областях мозга. — Blood pressure pulsations modulate central neuronal activity via mechanosensitive ion channels.

От одного нейрона к целому гиппокампу

Нейронные связи являются важным компонентом для понимания и интерпретации нейронных операций. В схемах мозга один нейрон может передавать выходные сигналы другим нейронам, расположенным в близлежащих или отдаленных областях. Следовательно, понимание пространственной организации проекций аксонов на уровне отдельных клеток имеет решающее значение для выяснения нейронных схем, лежащих в основе различных функций мозга. Известно, что гиппокамп (HIP) является структурой мозга, необходимой для обучения, памяти, познания, реакции на стресс и эмоционального поведения. Он широко связан с различными областями мозга, включая кору, таламус, гипоталамус, обонятельные области и миндалевидное тело. Однако остается неясным, как отдельные нейроны HIP проецируются на целевые области всего мозга и как проекция одного нейрона может определяться расположением сомы внутри HIP. В своей работе исследователи реконструировали разветвление аксонов 10 100 нейронов в гиппокампе мыши. Они объединили методы разреженной маркировки с флуоресцентной микрооптической секционной томографией и реконструировали сому, ветви аксонов и дендриты отдельных нейронов. Также был проведен пространственный транскриптомный анализ срезов гиппокампа, чтобы определить корреляции между расположением сомы, профилем транскриптома и проекцией аксонов. Полученная в результате исследования база данных с проекциями отдельных нейронов по всему HIP позволяет осуществлять интерактивный запрос, визуализацию и анализ реконструированных проекций всего мозга. Авторы классифицировали HIP-нейроны на 341 проекционный паттерн, а затем на 43 подтипа проекций, основываясь на морфологии аксонов и целевых областях всего мозга. Результаты выявили некоторые ранее неизвестные принципы организации проекций аксонов гиппокампа. Полученные знания могут быть в дальнейшем успешно объединены с данными об экспрессии генов для определения подтипов HIP-нейронов и служить структурной основой для понимания их разнообразных и скоординированных функций. — Whole-brain spatial organization of hippocampal single-neuron projectomes, «Биомолекула»: «Мозг, общение нейронов и энергетическая эффективность».

Глазами ребенка: как происходит освоение речи у малышей

Как маленькие дети учатся ассоциировать новые слова с конкретными объектами или визуально представленными понятиями? Этот горячо обсуждаемый вопрос о раннем овладении языком традиционно исследовался в лабораториях без возможности обобщения в реальных условиях. В возрасте примерно от 6 до 9 месяцев дети начинают приобретать свои первые слова, связывая произнесенные звуки с их визуальными аналогами. Какая часть этих знаний может быть получена посредством сенсорной информации с помощью относительно общих механизмов обучения, а какая часть требует более сильных индуктивных предубеждений?

Авторы данной работы исследовали этот вопрос беспрецедентным образом, используя видеозаписи, полученные от первого лица одного ребенка, находящегося в своих естественных условиях, с помощью закрепленной камеры на его голове. Применив машинное обучение, они представили модель «Взгляд ребенка на контрастное обучение» (CVCL — Child’s View for Contrastive Learning), которая объединяет видеокадры, воспроизводимые одновременно с произнесенными словами, и встраивали изображения и слова в общие репрезентативные пространства. Модель CVCL представляет наборы визуально похожих вещей из одной концепции (например, головоломок) через отдельные подкластеры (головоломки с животными и алфавитом). Она сочетает в себе ассоциативное и репрезентативное обучение, которое заполняет пробелы в исследованиях и теориях овладения языком. — Grounded language acquisition through the eyes and ears of a single child.

Молекулярная биология

Новый игрок на арене редактирования ДНК

Рибозимы представляют собой молекулу РНК, обладающую каталитическим действием и разнообразными функциями, включая самосплайсинг и полимеризацию. Авторы исследования поставили своей целью обнаружение природных рибозимов, которые ведут себя как гидролитические и специфичные ДНК-эндонуклеазы, которые можно было бы использовать в качестве инструментов для манипуляций с ДНК. Они предположили, что неохарактеризованные интронные рибозимы, кодируемые «размножающимися» ретротранспозонами, особенно те, у которых естественным образом отсутствуют компоненты IEP (интроны с открытой рамкой считывания), могут обладать потенциалом расщеплять мишени чистой ДНК посредством гидролиза. Эти гипотетические рибозимы называются гидролитическими эндонуклеолитическими рибозимами (HYER). Они способны действовать независимо от белков, а значит, могут редактировать гены как в бактериях, так и в клетках человека, предлагая потенциальную альтернативу CRISPR и другим инструментам редактирования генов. Используя первичные последовательности и вторичные структурные особенности основных доменов I–III и V–VI в известных интронах GII-C, авторы построили ковариационные модели для систематического анализа и идентифицировали 93 кандидата HYER из общедоступных бактериальных геномов. Девять кандидатов (HYER с 1 по 9) были рационально выбраны для экспериментальной характеристики. HYER с 1 по 6 проявляли специфичную для последовательности эндонуклеазную активность in vitro. Биохимический скрининг показал, что высокоактивные HYER1 и HYER2 являются Mg²⁺-зависимыми гидролитическими рибозимами, которые расщепляют ДНК-мишени в широком диапазоне биохимических условий. Важным аспектом функции обнаруженных рибозимов является то, что некоторые HYER принимают гомодимерную структуру, которая узнает ДНК через комплементарную последовательность распознавания мишени и гидролитически расщепляет ДНК. Кроме того, внеся некоторые модификации, авторы смогли получить HYER, демонстрирующие улучшенную специфичность и гибкость при манипуляциях с ДНК. Авторы подчеркивают, что, будучи платформой для манипуляций с ДНК на основе РНК, HYER в целом легко программируется под желаемые цели, а значит, имеет большой потенциал для дальнейшего развития и использования в различных генетических сценариях. — Hydrolytic endonucleolytic ribozyme (HYER) is programmable for sequence-specific DNA cleavage.