Nature #546 (7656) + онлайны: скопления РНК как причина нейродегенерации, механизмы влюблённости у моногамных полёвок, генетическая борьба с туберкулёзом

Структурка. ABCG2 — это АТФ-связывающий кассетный транспортёр. Белки этого класса переносят внутрь клеток чужеродные вещества — ксенобиотики (в их число входят действующие компоненты многих лекарств). В частности, от активности ABCG2 зависит, насколько успешно ряд средств для химиотерапии доставляется к раковым клеткам. Чтобы точнее предсказывать активность этого белка, исследователи из Швейцарии установили кристаллическую структуру его молекулы. Это уже позволило уточнить механизм, по которому ABCG2 распознаёт свои мишени. — Structure of the human multidrug transporter ABCG2.

• Структурка. А в этом исследовании речь идёт о кристаллической структуре ещё одного рецептора — к глюкагоноподобному пептиду 1 типа (glucagon-like peptide receptor, GLP-1R). Пару недель назад в Nature вышла статья о том, какова кристаллическая структура этой молекулы в связке с аллостерическими модуляторами (и мы упоминали её в дайджесте), а теперь другой исследовательский коллектив опубликовал в том же журнале материал о структуре GLP-1R, связанного с собственным агонистом — самим глюкагоноподобным пептидом, пусть и несколько видоизменённым. Информация об этой структуре позволит создавать пептиды, помогающие при диабете 2 типа. — Crystal structure of the GLP-1 receptor bound to a peptide agonist. См. также: Структуры рецепторов GPCR «в копилку».
• Структурка. Cpf1 — это эндонуклеаза, направляемая РНК, и по совместительству одно из перспективных средств редактирования генома в составе система CRISPR-Cas. Она «разрезает» ДНК в определённых местах. То, за счёт чего происходит выбор таких мест, попытались установить за счёт информации о кристаллической структуре обсуждаемого фермента. В качестве модели выбрали Cpf1 бактерии Francisella novicida. — Structure of the Cpf1 endonuclease R-loop complex after target DNA cleavage. См. также: Просто о сложном: CRISPR/Cas.
• Микробиология, медицина. Туберкулёз научились лечить антибиотиками довольно давно. И тем не менее, хотя основная масса бактерий-возбудителей заболевания (Mycobacterium tuberculosis) при соответствующей терапии гибнет быстро, лечиться приходится долго. Оказалось, что дело в делении микобактерий. Одна клетка даёт различные по физиологическим свойствам дочерние, в результате чего задача их уничтожения усложняется. Новое исследование показало, почему такая гетерогенность потомства возможна. Дело в работе гена lamA, функция которого ранее не была известна. Оказалось, что он повышает гетерогенность популяции микобактерий, а если устроить в нём делецию, то эффект получается обратным. Это свойство lamA планируется использовать в борьбе с туберкулёзом. — Deletion of a mycobacterial divisome factor collapses single-cell phenotypic heterogeneity, Microbiology: Diversity breeds tolerance.
• Протистология, медицина. Как это ни прискорбно, 8,6% всех погибающих детей уходит в мир иной из-за диареи. Один из главных её возбудителей — простейшие рода Cryptosporidium. Они особенно опасны для тех, у кого иммунитет слабо развит, как у детей, или подавлен, как у ВИЧ-инфицированных. Пока надёжного лекарства против этих простейших, да и вакцины тоже, нет. Однако кое-какие намётки присутствуют: вещество под названием KDU731 угнетает работу одного из ферментов криптоспоридиев. Его введение помогало организмам мышей с искусственно ослабленным иммунитетом бороться с соответствующими простейшими. Однако клинические испытания KDU731 ещё впереди. — A Cryptosporidium PI(4)K inhibitor is a drug candidate for cryptosporidiosis.
• Молекулярка, нейробиология. Для интересующихся биологией и медициной не секрет, что при ряде неврологических заболеваний в нервных клетках образуются скопления (агрегаты) белков и пептидов — альфа-синуклеина (при паркинсонизме), бета-амилоида (при болезни Альцгеймера) и других. Однако есть и гораздо более нетривиальный факт: при недугах подобного рода агрегаты формируют не только пептидные молекулы, но и РНК. В кодирующих их генах накапливается большое число повторов. В результате этого в получающихся РНК образуются связи сразу между несколькими нуклеотидами, и их молекулы в ядрах нервных клеток переходят в гелеобразное состояние. По всей видимости, эта «гелевость» и обеспечивает токсичность РНК в подобных случаях. — RNA phase transitions in repeat expansion disorders, Neurodegenerative disease: RNA repeats put a freeze on cells.
• Нейробиология, этология. Желтобрюхие полёвки (Microtus ochrogaster) известны своей моногамией — образованием устойчивых пар. При формировании таких пар восприятие «брачующихся» особей кардинально меняется. Они начинают по-другому воспринимать и «любимого», и остальных представителей своего вида. При этом активируется система внутреннего подкрепления, но что именно в ней происходит, в деталях известно не было. Как показало новейшее исследование, на уровне головного мозга «любовь» самки прерийной полёвки к избраннику (обычно она проявляется уже после спаривания!) проявляется формированием устойчивых связей между медиальной префронтальной корой (этот участок коры больших полушарий позволяет анализировать информацию и принимать решения) и прилежащим ядром — одним из ключевых компонентов системы внутреннего подкрепления. Правда, утверждать, что у представительниц нашего вида всё точно так же, не стоит. — Dynamic corticostriatal activity biases social bonding in monogamous female prairie voles.
• Генетика. Известно, что важно не только строение содержащихся в клетке белков, но и количество молекул того или иного типа, и их активность. Конечно, хочется сопоставить эти сложные для непосредственного вычисления параметры с более известными — например, с составом и состоянием ДНК содержащей эти белки клетки. Частично это удалось сделать на примере рецепторов, сопряжённых с G-белками (G-protein-coupled receptors, GPCRs) и некоторых других молекул. — Genetic wiring maps of single-cell protein states reveal an off-switch for GPCR signalling.
• Иммунология, рак. В-клеточные рецепторы (B-cell receptors, BCRs) важны как для выживания нормальных зрелых B-клеток, так и для компонентов B-клеточных лимфом. Если в клетках лимфом «выключить» BCR, такие опухоли растут медленнее. Поэтому считалось, что активность таких рецепторов важна для поддержания лимфомных злокачественных новообразований. Однако в новом исследовании выяснилось, что клетки опухолей с неработающими BCR перестраивают свой метаболизм таким образом, что могут и дальше существовать более-менее нормально (как именно происходит перестройка, читайте в статье по ссылке). Из этого авторы работы делают вывод, что для наиболее эффективной терапии лимфом нужно комбинировать средства дезактивации BCR и препараты для борьбы с клетками, где BCR уже находятся в нерабочем состоянии. — The B-cell receptor controls fitness of MYC-driven lymphoma cells via GSK3β inhibition.
• Эволюция, экология. Эволюция оставляет в живых наиболее приспособленных и им же даёт размножаться? Не всегда. Например, что касается отбора по форме тела, он идёт по двум направлениям — по крайней мере, если мы говорим о рыбах, в частности, о трёхиглых колюшках. C одной стороны, в фаворе оказываются рыбы с наиболее подходящей среде обитания форме тела, а с другой — особи со странными и редкими вариантами формы тела. Как же первые не «давят» вторых? Оказывается, рыбы с необычной для данного водоёма (стоячего или проточного) формой тела имеют повышенную выживаемость. Это крайне неожиданно, ведь долгое время считалось, что чёткое приспособление к нужной среде обитания и обеспечивает специализацию организмов, и даже в некотором роде видообразование. — Frequency dependence limits divergent evolution by favouring rare immigrants over residents, Evolution: Differences can hold populations together.

Science #356 (6341) + онлайны: потерявший крылья баклан, роль бактерий влагалища в профилактике ВИЧ, механизмы патологической боли

• Генетика, нейробиология. Боль — в норме реакция адаптивная, она не даёт лезть куда не надо. Однако существует и «патологическая» боль, которая никакой предупредительной функции не несёт, зато доставляет массу неудобств, если не сказать страданий, тем, у кого проявляется. При этом по крайней мере у мышей и адаптивная, и «патологическая» боль контролируются одним кластером микроРНК — 183. Именно он регулирует работу ⅘ генов, чьи продукты принимают участие в развёртывании механизмов нейропатической боли. Он же контролирует чувствительность к лёгким прикосновениям у одной из групп механочувствительных нейронов (при нейропатической боли эти клетки слишком восприимчивы к внешним сигналам из-за особенностей работы их рецепторов). — MiR-183 cluster scales mechanical pain sensitivity by regulating basal and neuropathic pain genes.
• Нейробиология, вирусология, медицина. Ещё одно объяснение тому, почему вирус Зика особенно опасен для развивающейся нервной системы будущих детей. Дело в том, что репликация вирусных генов обеспечивается РНК-связывающим белком Musashi-1 (MSI1), участвующим в формировании структур нервной системы млекопитающих, в том числе человека. Вирус Зика нарушает его работу в предшественниках нервных клеток (а в других клетках его существенно меньше), в результате чего те не образуют достаточного количества нормальных нейронов, что проявляется в микроцефалии заражённых плодов. — Neurodevelopmental protein Musashi 1 interacts with the Zika genome and promotes viral replication.
• Генетика, эволюция. Представители класса птиц несколько раз независимо друг от друга теряли способность к полёту. Один из таких «потеряшек» — галапагосский баклан. Исследователи сравнили его геном с геномами представителей близких видов и выяснили, что у нелетающей птицы изменены последовательности генов, отвечающих за формирование ресничек, а через это — и структур скелета. — A genetic signature of the evolution of loss of flight in the Galapagos cormorant, Decoding the evolution of species.
• Вирусология, структурка. Смертельно опасная лихорадка Ласса вызывается одноимённым вирусом, вакцины против которого пока нет. На поверхности вируса только один антиген — гликопротеин CPG. Его структуру в связке с антителом, полученным от переболевшего лихорадкой Ласса человека, исследовали в высоком разрешении (3,2 ангстрема). — Structural basis for antibody-mediated neutralization of Lassa virus.
• Экология, геохимия. Отложение арагонита в океанах контролируют по большей части кораллы. Они строят свои скелеты из вещества, составляющего этот минерал — карбоната кальция. Это показали с помощью ядерно-магнитного резонанса. Иными словами, формирование арагонита контролируется в основном биотическими факторами, а не абиотическими. — Biological control of aragonite formation in stony corals.
• Микробиология, вирусология, ВИЧ. Бактерии в составе микрофлоры влагалища влияют на вероятность заражения ВИЧ. Это объясняет, почему средство для профилактики ВИЧ-инфекции, тенофовир, оказалось гораздо более эффективным для мужчин, чем для женщин. В клиническом исследовании, в котором принимали участие только женщины (всего их было 688), тенофовир в 3 раза чаще предотвращал ВИЧ-инфекцию у женщин, в чьей влагалищной микробиоте преобладают бактерии рода Lactobacillus (а не Gardnerella). Доминирование Lactobacillus в микрофлоре влагалища — вообще хороший признак, отсюда вывод: стоит следить за состоянием соответствующих слизистых, это снизит риск множества заболеваний. — Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women, A microbiome variable in the HIV-prevention equation.
• Микробиология, фармакология. Плевромутилин — антибиотик против грамотрицательных бактерий, вошедший в медицинскую практику около десяти лет назад. Время идёт, и бактерии приобретают устойчивость к нему, как и к любому другому антибиотику. Так что важно уметь создавать модифицированные версии антибактериальных молекул, чтобы держать в «гонке вооружений» с бактериями хотя бы на равных. И вот для плевромутилина такие модификации возможны. — A modular and enantioselective synthesis of the pleuromutilin antibiotics.
• Генетика, биология развития. mTORC1 (мишень рапамицина у млекопитающих) регулирует рост клеток, «опираясь на данные» о доступности питательных веществ. Но есть и вещества, регулирующие его самого. Фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат (PI(3,4)P₂) оказывает на mTORC1 совершенно разное действие в зависимости от того, где он был синтезирован — на поверхности клетки или в эндосоме. Место выработки PI(3,4)P₂, в свою очередь, зависит от доступности питательных веществ. — mTORC1 activity repression by late endosomal phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate.