Nature #567 (7746) + онлайны: второй случай ремиссии при лечении ВИЧ, выбор пути репарации и борьба с раком через митохондрии

• Иммунология. Новость о втором пациенте с ВИЧ, у которого удалось добиться ремиссии после пересадки костного мозга, вышла несколько дней назад, а теперь в Nature опубликована статья с подробным рассказом об исследовании. В обоих успешных случаях пациентам пересаживали донорские гематопоэтические стволовые клетки с мутацией Δ32 в обеих копиях гена CCR5. Этот ген кодирует рецептор на поверхности лимфоцитов, с которым связывается вирус. Мутация Δ32 — это делеция 32 нуклеотидов в гене рецептора, из-за которой рецептор перестает взаимодействовать с вирусом. Интересно, что со вторым пациентом к ремиссии привела более мягкая форма лечения — в отличие от первого, ему потребовалась одна пересадка гематопоэтических клеток вместо двух, и, самое важное, его не облучали. В обоих случаях у пациентов развивалась реакция трансплантата против хозяина, которая, вероятно, помогла им избавиться от уже зараженных вирусом клеток. — HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation.
• Рак, молекулярка. У раковых клеток, как правило, повышены энергетические затраты, и метаболизм идет более активно. Один из результатов такого активного метаболизма — повышенный синтез аммиака. Интересно, что в регуляции метаболизма аммиака оказался задействован опухолевый супрессор p53, мутации которого наиболее распространены среди всех известных мутаций опухолевых клеток. Не затронутый мутациями p53 подавляет синтез мочевины и мешает клетке активно избавляться от аммиака. Через эти процессы он подавляет рост опухолевых клеток. — p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis.
• Иммунология, молекулярка. Хотя зародышевые центры состоят из подвижных клеток, они прочно держатся внутри лимфоидных фолликулов. Оказалось, что для этого необходимо взаимодействие рецепторов P2RY8 с ранее не описанными лигандами — молекулами S-геранилгеранил-L-глутатиона (GGG). Регуляцией их взаимодействия занимается фермент гамма-глутамилтрансфераза-5 (GGT5), модифицирующий GGG так, что тот теряет способность связывать рецепторы P2RY8. С помощью гиперэкспрессии фермента GGT5 систему закрепления лимфоцитов в зародышевых центрах можно разрушить. — S-Geranylgeranyl-l-glutathione is a ligand for human B cell-confinement receptor P2RY8.
• Структурка. Рецептор STING участвует в регуляции интерферонового ответа на появление в клетке чужеродной ДНК. STING располагается в мембране ЭПР и реагирует на появление 2′,3′-циклического ГМФ-АМФ (cGAMP). Сравнение структур свободного рецептора STING, а также рецептора, связанного с лигандом, показало, что связывание cGAMP заставляет цитоплазматическую часть STING поворачиваться относительно трансмембранной на 180°. Такие масштабные перестройки в конце концов приводят к тому, что молекулы STING начинают объединяться в тетрамеры и олигомеры более высокого порядка. — Cryo-EM structures of STING reveal its mechanism of activation by cyclic GMP–AMP.
• Молекулярка, клеточная биология. Еще одна статья о рецепторе STING освещает его ранее неизвестную функцию — как оказалось, STING, помимо запуска интерферонового ответа, может запускать и процесс автофагии. Для этого рецептор должен направиться из ЭПР в аппарат Гольджи. На пути из ЭПР в аппарат Гольджи STING оказывается в промежуточном компартменте (ERGIC). Пузырьки ERGIC со встроенными рецепторами STING служат источником липидов, которые присоединяются к белку LC3. Связанная с липидом форма LC3 необходима для образования автофагосом. Интересно, что у актиний NematostellavectensisSTING запускает только автофагию, но не интерфероновый ответ. Это говорит в пользу того, что функция запуска автофагии для STING первична. — Autophagy induction via STING trafficking is a primordial function of the cGAS pathway.
• Структурка. Продолжая об интерфероновом ответе, вызываемом STING, — после активации рецептора он связывается с киназой TBK1, которая должна фосфорилировать его же. Новые структурки STING в комплексе с TBK1 показывают, что изолированная пара из рецептора и киназы не может сработать, потому что активный центр киназы в таком комплексе не дотягивается до сайта рецептора, который она должна фосфорилировать. Вероятно, для этого и важна олигомеризация рецепторов STING, продемонстрированная в другой статье этого номера — тогда киназа из одного комплекса сможет фосфорилировать рецептор из другого комплекса. — Structural basis of STING binding with and phosphorylation by TBK1.
• Рак, молекулярка. Транскрипционный фактор BACH1 подавляет экспрессию генов электронтранспортной цепи, а также снижает расход глюкозы в цикле трикарбоновых кислот. Экспрессия BACH1 повышена у пациенток с трижды негативным раком груди — особо агрессивной формой рака. Как оказалось, снижение уровня экспрессии BACH1 делает клетки более чувствительными к ингибиторам электронтранспортной цепи, например, метформину. Эта работа показывает, что через митохондрии можно бороться даже с очень устойчивыми к лечению формами рака. — Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism.
• Нейробиология. Нейробиологи стимулировали единичные нейроны слоя 2/3 из V1-области зрительной коры мышей, показывали им различные зрительные стимулы и наблюдали за ответами соседних нейронов. Интересно, что активация нейрона подавляла активность соседей, наиболее сходных по реакциям со стимулируемым нейроном. Ученые предполагают, что такая регуляция позволяет избегать избыточной активации в ответ на каждый отдельный стимул. — Single-neuron perturbations reveal feature-specific competition in V1.
• Молекулярка. Если парные цепи ДНК сшиваются, сшивка блокирует транскрипцию и репарацию. Сшивки могут убирать две системы репарации. Во-первых, гликозилаза NEIL3 может разрезать сшивку, а во-вторых, белки анемии Фанкони могут разрезать фосфодиэфирный костяк ДНК и запустить гомологичную рекомбинацию. Последний механизм менее предпочтителен, так как может привести к геномным перестройкам. Новое исследование показало, как в этом случае менее опасный способ репарации получает приоритет. Как оказалось, все дело в работе убиквитиназы TRAIP. Она присоединяет убиквитин к хеликазе из реплисомы, застрявшей на сшивке ДНК. Короткие цепочки убиквитина непосредственно присоединяют гликозилазу NEIL3. А более длинные целочки требуются, чтобы снять застрявшую хеликазу, после чего к работе могут приступить белки анемии Фанкони. — TRAIP is a master regulator of DNA interstrand crosslink repair.
• Рак, молекулярка. В новой статье представлен еще один способ, которым можно бороться с опухолевыми клетками через митохондрии. Благодаря тому, что в митохондриях опухолевых клеток усиленный градиент протонов и pH плохо контролируется, в них можно направить положительно заряженные молекулы, которые не будут накапливаться в обычных митохондриях. По этому принципу действует Gboxin, подавляя рост мышиных и человеческих клеток глиобластомы, но не препятствуя росту эмбриональных фибробластов или неонатальных астроцитов. — Gboxin is an oxidative phosphorylation inhibitor that targets glioblastoma.
• Рак, клеточная биология. В печени чаще всего образуются метастазы — и не только потому, что туда приносит с кровью циркулирующие опухолевые клетки, но и потому, что в печени могут создаваться условия, способствующие размножению опухолевых клеток. Эти условия развиваются из-за выделения гепатоцитами сывороточных амилоидов A1 и A2. Блокировать образование метастазов в печени можно, ингибировав тем или иным способом активность сигнального пути, ведущего к синтезу сывороточных амилоидов. — Hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver.

Science #363 (6431) + онлайны: возвращение блудных шаперонов, полезная кластеризация рецепторов и цена теплокровности

• Молекулярка. Очень многие клеточные сигнальные пути начинают работу так — фосфорилируется мембранный рецептор, к нему привлекается белок-адаптер, который активирует белки-эффекторы. Но, поскольку все молекулы в клетке взаимодействуют стохастически, не исключено, что фосфорилирование рецептора может произойти случайно, и тогда могут запуститься неподходящие для данных условий процессы. Как показывают новые исследования, одним из методов страховки от таких случайных запусков сигнальных каскадов служит кластеризация комплексов из рецептора и адаптера. Активация эффекторов, как правило, происходит медленно, но в таких конденсатах они могут задержаться подольше, что увеличивает шансы их активации. В новом номере Science вышли три статьи, рассказывающие о действии этого регуляторного механизма — на примерах сборки актина, а также запуска сигнального пути Ras. — Dwelling at membranes promotes decisive signaling, Stoichiometry controls activity of phase-separated clusters of actin signaling proteins, A molecular assembly phase transition and kinetic proofreading modulate Ras activation by SOS.
• Клеточная биология. Гематопоэтические стволовые клетки дают начало всем клеткам крови, а сами, в свою очередь, развиваются из клеток гемогенного эндотелия. На рыбках Daniorerio удалось показать, что процесс превращения этих клеток эндотелия в гематопоэтические клетки идет активнее при повышенном уровне холестерина в плазме крови. — Fats enhance stem cell emergence, AIBP-mediated cholesterol efflux instructs hematopoietic stem and progenitor cell fate.
• Иммунология, микробиология. Сегментированные нитчатые бактерии — часть микробиоты кишечника. В ответ на появление этих бактерий не развивается воспалительный ответ. Отсутствие воспаления обеспечивает достаточно сложный механизм. Во-первых, бактерии крепятся к клеткам эпителия кишечника с помощью специальных крючкообразных структур. Но крючкообразные структуры нужны не только для прикрепления — они также выделяют сигнальный белок P3340, который эпителиальные клетки поглощают с помощью эндоцитоза. Дальше в составе клеточных мембранных пузырьков сигнальный белок путешествует в базолатеральную часть эпителиальной клетки, из которой он уже может запустить T-хелперный регуляторный ответ. — Endocytosis of commensal antigens by intestinal epithelial cells regulates mucosal T cell homeostasis.
• Молекулярка. Антитела широкого спектра действия связывают консервативные участки гемагглютинина вируса гриппа, и за счет этого могут бороться с разнообразными вариантами вируса. Ученые разработали небольшую молекулу, которая взаимодействует с вирусом примерно так же, как антитела широкого спектра действия. Как и эти антитела, разработанные молекулы ингибировали слияние вируса с эндосомальной мембраной, благодаря которому геном вируса попадает в цитоплазму клетки-хозяина. Разработанные молекулы защищали мышей от гриппа. — A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice.
• Молекулярка. Обзор в этом выпуске Science посвящен механизму распознавания цитоплазматической ДНК, в котором участвует уже хорошо нам знакомый белок STING, реагирующий на появление сигнальных молекул cGAS. — cGAS in action: Expanding roles in immunity and inflammation.
• Молекулярка. Киназа Akt, известная как компонент ответа на фактор роста, как оказалось, непосредственно участвует в накоплении кофакторов NADP⁺. Синтезом NADP⁺ занимается фермент NADK, но активность этого фермента ингибирует его собственный N-концевой домен. А фосфорилирование, которое проводит Akt, снимает это автоингибирование. — Direct stimulation of NADP⁺ synthesis through Akt-mediated phosphorylation of NAD kinase.
• Структурка. Шапероны концентрируются в ЭПР, но вместе с потоком других белков их может выносить в аппарат Гольджи. Возвращением шаперонов обратно в ЭПР занимается рецептор KDEL. Рецептор KDEL распознает последовательность из лизина, аспарагина, глутамата и лейцина на C-конце шаперона. В новой работе представлены структуры KDEL, когда он находится в ЭПР, а также в состоянии, когда он связан cKDEL-сигналом, находясь в аппарате Гольджи. — Structural basis for pH-dependent retrieval of ER proteins from the Golgi by the KDEL receptor.
• Поведение животных. У шимпанзе есть много видов полезного поведения, которому они учат друг друга — например, поведение для общения, для терморегуляции или для добывания пищи. Как оказалось, влияние человека снижает разнообразие поведения у шимпанзе. Так, анализ 144 популяций шимпанзе показал, что вероятность встретить отдельный вид поведения на 88% ниже для тех групп шимпанзе, которые живут в регионах с высоким влиянием людей. То есть таких, где есть инфраструктура, построенная людьми, где высокая плотность проживания людей, где вырубают леса или другими способами значительно изменяют природные экосистемы. — Human impact erodes chimpanzee behavioral diversity.
• Физиология животных. Способности к регенерации тканей сердца значительно отличаются у разных видов животных. У млекопитающих снижение способностей регенерации сердца связано с полиплоидизацией его клеток и арестом клеточного цикла. Как оказалось, среди 41 вида млекопитающих число диплоидных кардиомиоцитов обратно пропорционально скорости метаболизма, температуре тела и уровню тироксина в крови. Интересно, что через последние параметры можно повлиять на регенерацию сердца. Например, у мышей можно снизить полиплоидизацию кардиомиоцитов и усилить регенерацию сердца у взрослых особей, подавляя передачу сигнала через гормоны щитовидной железы. Все эти данные могут указывать на то, что потеря возможностей регенерации сердца — это неизбежная цена теплокровности. — Evidence for hormonal control of heart regenerative capacity during endothermy acquisition.
• Экология. Современные крупные хищники занимают лишь небольшие доли территорий, которые у них были исторически. В теории это должно влиять на поведение травоядных, делать их менее пугливыми и увеличивать их ареалы жизни. Новое исследование на примере леопардов и африканских диких собак из мозамбикского национального парка Гонгоза показало, что уменьшение числа хищников привело к тому, что антилопы, ранее обитавшие в основном в лесах, стали чаще встречаться в поймах рек и начали выедать пищевые растения. Компьютерные симуляции показывают, что эти последствия можно обратить, если численность хищников восстановится. — Cascading impacts of large-carnivore extirpation in an African ecosystem.