Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

---

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

---

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Миндалина — это небольшая парная структура, по форме и размерам напоминающая миндальный орех, а по объему варьирующая от 1,24 до 1,68 кубических сантиметров [1]. Миндалины в мозге не стоит путать с миндалинами в горле (они же гланды). Да-да, «воспаление миндалин» и «удаление миндалин» — это не про операции на мозге.

Две «мозговые» миндалины располагаются билатерально (справа и слева) под корой головного мозга в височных долях (рис. 1). Несмотря на скромные размеры, миндалины играют ключевую роль в эмоциональном поведении, которое объединяет нас с другими животными. Считается, что эти два небольших участка мозга составляют важную часть «системы опасности» (threat system), связанной с чувством страха, боли, восприятием негативных стимулов, и обеспечивающей поведенческий и нейроэндокринный ответ организма на них. Другими частями этой системы являются гипоталамус (attack area), префронтальная кора (prefrontal cortex, PFC) и скопления серого вещества вокруг системы желудочков (periaqueductal gray, PAG) (рис. 2) [2]. Возникновение возбуждения в этой системе приводит к адекватному ответу организма на вызовы среды — реакции «бей или беги» (fight or flight response).

Нарушения же в работе этой системы лежат в основе самых разных состояний, от ПТСР (посттравматического стрессового расстройства), панических атак и тревожных расстройств до неконтролируемых вспышек ярости и антисоциального поведения. Кроме того, миндалина — один из наиболее частых источников эпилептических припадков, т.н. височной эпилепсии (temporal lobe epilepsy), которой порой предшествуют приступы паники или агрессии. Поэтому понимание работы «системы опасности» может быть ключом к раскрытию симптомов многих психиатрических и неврологических заболеваний человека.

Но как исследовать работу системы, активирующейся в ситуациях, прямо скажем, не самых приятных для человека — агрессии и страха?

Агрессия у животных и человека

Неудивительно, что бóльшую часть наших знаний о работе миндалины мы получили из исследований на животных. Но что же нужно сделать, чтобы намеренно разозлить животное? Ведь у животных не спросишь, что они чувствуют.

Давайте представим, что вы — крыса. Вы сидите в клетке вместе со своим соплеменником, и вдруг чувствуете короткую боль, как будто от укуса, в области лап или у себя на холке. Какова будет ваша реакция на этот неожиданный стимул? Это на самом деле воздействие слабого удара электрическим током через специальные электроды, но вы об этом ничего не знаете. Зато знаете, что кроме вас и вашего партнера в клетке никого нет... И большинство крыс в такой ситуации тут же бросаются в драку, проявляя агрессию по отношению к своему соседу. Этот парадоксальный эффект наблюдается даже тогда, когда у животных существует возможность спокойно уйти из камеры, и проявляется тем сильнее, чем более неприятным было электроболевое раздражение (рис. 3а).

Вообще говоря, в естественной среде грызуны и так не отличаются миролюбивостью по отношению друг к другу, и часто вступают в драки с новым соседом по клетке (на этом основана другая модель агрессии — resident-intruder paradigm) [3]. Но эта ситуация, связанная с болевым воздействием, и названная агонистическим поведением, привлекла особое внимание ученых. Возможно, потому что такое вымещение агрессии в ситуациях фрустрации не чуждо и людям. Так, крик, оскорбление, словесное или даже физическое нападение на обидчика или того, кто воспринимается как источник угрозы, называют реактивной агрессией, связанной у человека с субъективным переживанием злобы [4]. Надо сказать, что авторы этой методики [5] описывают ее как чисто рефлекторный ответ на боль, возникающий автоматически и не связанный с размышлениями о том, «кто виноват», или какими-то субъективными переживаниями. Известно, что и человек, испытывая хроническую боль при некоторых заболеваниях, тоже становится крайне раздражительным.

Но далеко не всегда агрессия связана с ощущением боли, да и само слово «фрустрация» — это скорее ближе к разочарованию, неудаче, чем к ситуации угрозы. Животным такая фрустрация тоже не чужда. Вообразим себя на месте уже другого животного — обычного голубя. Наряду с крысами, голубей часто используют для изучения универсальных закономерностей обучения. Вы, голубь, научились тому, что за каждое нажатие («клевание» тут, пожалуй, более уместно) на кнопку получаете одну порцию пищи, и это повторяется раз за разом уже много дней, тысячи и тысячи нажатий. Проще говоря, вы привыкли к тому, что за совершённую работу можете получить предсказуемый результат, заслуженную «зарплату». И вдруг что-то пошло не так, вас обманули, подкрепление больше не дают. Это коварный экспериментатор решил проверить эффект угашения — насколько быстро вы отвыкнете от выученного действия. Как себя почувствуете в такой ситуации? Эксперименты показывают, что и тут, без всякого тока, в ситуациях неопределенности и отмены ожидаемого подкрепления животные «вымещают» агрессию на своих соплеменниках (рис. 3б), да и люди ведут себя сходным образом [6]. Пожалуй, аналогия с работой и «зарплатой» тут как нельзя кстати.

Все это примеры так называемой реактивной агрессии, или защитной реакции, возникающей в ответ на какое-то воздействие внешней среды. Здесь агрессия неотрывно связана с негативными эмоциями, которые ищут выход. В противоположность ей выделяют проактивную агрессию, или целенаправленное нападение, как в случае атаки хищником своей жертвы (рис. 3в). Например, кошка, атакующая крысу, крыса, атакующая мышей, или мышь, убивающая насекомых, — все это реальные биологические модели, использующиеся в исследованиях агрессии. Это уже «хладнокровная» агрессия, которую у человека не так уж часто можно встретить в норме, но которая нередко проявляется при психопатии и криминальном поведении. Так, часто упоминают о «хищнической агрессии» у психопатов и убийц [7].

Но какой бы ни была агрессия, и чем бы она ни была вызвана — ее физиологическим механизмом оказывается система из трех структур: миндалины, гипоталамуса и серого вещества среднего мозга.

«Тренируйся лучше... на кошках»

Если грызунов чаще всего используют в исследованиях страха, а голубей — в исследованиях оперантного обучения, то первой моделью для изучения реакции агрессии (как проактивной, так и реактивной) оказались кошки. Наиболее значимыми для понимания агрессии (у кошек) оказались пионерские исследования Вальтера Хесса, нейрофизиолога, который в 1949 году был удостоен Нобелевской премии по медицине и физиологии «За открытие функциональной организации промежуточного мозга как координатора активности внутренних органов» [8].

Хесс был одним из первых, кто смог осуществить стимуляцию глубоких структур мозга у свободноподвижных животных, которые могли долго жить с вживленными в мозг электродами. В 1943 году Хесс и Бриджер описали странную оборонительную реакцию при стимуляции так называемой перифорникальной области латерального гипоталамуса [9]. Эта реакция представляла собой интегрированный эмоциональный ответ, заключавшийся в характерной позе и мимике: опущенная голова, прижатые уши, шерсть дыбом, суженные зрачки и шипение («животное выглядело, как будто столкнулось с собакой»). Но никакого реального стимула, кроме электрической стимуляции, не было. Хесс показал, что стимуляция разных зон гипоталамуса вызывала у животного реакции от испуга и бегства до яростных атак на экспериментатора.

Уже в современных исследованиях в мозге мышей, сходно с зонами в гипоталамусе у кошки, были обнаружены нейроны, которые сами начинали разряжаться в тот момент, когда самцы атаковали друг друга. Селективная оптогенетическая стимуляция этих клеток заставляла мышей нападать не только на своих сородичей, но и на неживые предметы: игрушки и резиновые перчатки [10]. Приступ ярости, вызванный стимуляцией, тут же прекращался вместе с ее окончанием (видео). Эта зона, вызывающая безусловные реакции агрессии у животных, получила название гипоталамической зоны агрессии (hypothalamic aggression area, HAA).

Но в мозге редко когда все завязано на одной структуре. И механизмы агрессии — не исключение (рис. 2). «Система опасности» устроена иерархически — гипоталамус в ней является исполнителем, получающим указания от вышележащей миндалины и передающим команды ниже. Организация этой системы была показана в сложных экспериментах, сочетающих электрическую стимуляцию и разрушение структур мозга [11]. Опыты выявили, что при стимуляции миндалины у кошек преимущественно наблюдается реакция шипения и ярости, в то время как из гипоталамуса можно вызвать как реакцию ярости, так и реакцию бегства.

При разрушении самого нижнего уровня этой системы — зоны PAG в среднем мозге — реакции не получается вызвать ни при стимуляции гипоталамуса, ни миндалины, но если разрушить их, то из PAG реакции вызываются. Эти эксперименты сместили интерес исследователей в сторону «самого верхнего» уровня, контролирующего агрессию в мозге, — миндалины. Именно в нее приходят самые разные стимулы из внешней среды (от болевых воздействий до обонятельных и слуховых стимулов) и по каким-то правилам «принимается решение» — отдается команда в гипоталамус.

«Слабоумие и отвага»

Интерес к миндалине связан и с еще одним известным феноменом, обсуждаемым до сих пор — синдромом Клювера—Бюси. В 1939 годы Генрих Клювер и Пол Бюси опубликовали статью о «психической слепоте», или зрительной агнозии, у обезьян, развивавшейся после удаления височных долей мозга, включавших и миндалину. При сохранном зрении животные как будто не узнавали предъявляемые им предметы. Большинство предметов животные тащили в рот и пытались попробовать на вкус — даже змей, которых все приматы обычно боятся (рис. 4). Животные, до этого достаточно агрессивные, становились очень спокойными, даже ручными, ничего не пугались и с интересом следовали за всеми предметами в своем окружении [12].

Позже эти наблюдения подтвердились и в экспериментах с селективным разрушением миндалины у кошек (у кого же еще!). Авторы описывают поведение животных после операции следующим образом:

«Животные выглядели возбужденными и демонстрировали повышенный интерес к любой активности, происходившей вокруг них в лаборатории. Сами они были беспокойными и исследовали любые объекты, находившиеся в их поле внимания — живые и неживые, связанные с болевыми или приятными ощущениями. В первую очередь, животные становились гораздо более ручными. Во-вторых, животные демонстрировали повышенные пороги тактильных болевых ощущений, вызывающих ярость, и усиление реакции удовольствия, когда их гладили» [13].

Разрушение миндалины, по сути, делало диких животных домашними, и этот эффект был показан на разных видах млекопитающих: от грызунов до обезьян. Проявления синдрома Клювера—Бюси, сходные с описанными на животными, были обнаружены и у человека [14], и за последние 60 лет даже провели более 1000 операций по удалению височных долей для лечения хронической агрессии. После этих открытий уже не только за гипоталамусом, но и за миндалиной закрепилась роль «зоны агрессии» в мозге, разрушение которой может привести к значительным изменениям эмоциональной сферы. Но если гипоталамус напрямую связан с внешним проявлением агрессии, то роль миндалины, скорее, в оценке внешних стимулов и выборе тех, которые вызовут негативную реакцию — либо «бей», либо «беги».

К сожалению, несмотря на всю эмоциональность кошек и других животных, и их неоценимый вклад в изучение агрессии и страха, на один, ключевой, вопрос они ответить не могут — что же они чувствуют?

Миндалина и чувства

О своих субъективных ощущениях и эмоциях, связанных с активацией «системы опасности», может рассказать только сам человек. Но учитывая, что миндалина является одним из источников эпилептических припадков, эта область мозга часто подвергается хирургическим вмешательствам, в ходе которых накопилось достаточно самоотчетов пациентов о том, какие эмоции они испытывают.

У больных эпилепсией перед припадком нередки приступы гнева и ярости, которые даже удалось воспроизвести электрической стимуляцией миндалины в одном клиническом случае [15]. Когда возбуждение в миндалине, вызванное пропусканием электрического тока через электрод, возрастало, больной становился все более раздражительным и демонстрировал как вербальные, так и невербальные проявления агрессии. Если проводить аналогию с чайником, с которой мы начали, эпилептический приступ — это большой всплеск возбуждения в миндалине, переливающегося через край и распространяющегося на другие области мозга. В таком случае приступ гнева действительно возникает, когда мы, вернее, наши миндалины, в прямом смысле «доведены до предела».

Но аналогия не совсем верна. Если какие-то эмоции и копятся в миндалине, то одним лишь гневом дело не ограничивается. Так, при стимуляции миндалины электрическим током, которая часто проводится до операции, люди испытывают самые разные эмоции, включая страх, гнев, ярость и, иногда, удовольствие. В некоторых исследованиях даже обнаруживаются различия в эмоциях при стимуляции левой и правой миндалин [16]. Стимуляция правой миндалины вызывала негативные эмоции (страх и грусть), а стимуляция левой миндалины могла вызывать у разных пациентов как страх и тревогу, так и позитивные эмоции (радость). При этом данные субъективные эмоции сопровождались и адекватными им физиологическими изменениями: изменялась влажность кожных покровов и напряжение мимических мышц лица.

Достаточно подробно описаны и переживания больных, живущих без миндалины. Наиболее ярким примером является опыт пациентки S.M., известной на весь мир как «женщина без страха». У нее в результате редкого генетического заболевания — болезни Урбаха—Вите — с раннего детства отсутствуют обе миндалины. Несмотря на непростую жизнь, и неоднократное попадание в опасные ситуации, она никогда не испытывала чувство страха, хотя все остальные переживания, включая и агрессию, ей не чужды. В соответствии с самоотчетом, S.M. испытывает сравнительно мало негативных переживаний как таковых, в независимости от того, что с ней происходит. Начиная с 1994 года, она сама активно и очень заинтересованно участвует в исследованиях страха. Несмотря на все попытки ученых, у нее не удалось вызвать ни малейшего проявление страха при «походе в дом с привидениями», «просмотре фильмов ужасов» и «взаимодействии со змеями и пауками». Нет, правда, все эти опыты были поставлены [17], и во всех них она, подобно больным с синдромом Клювера—Бюси, обнаруживала лишь усиленное любопытство к предложенным ситуациям:

«Она попробовала схватить тарантула, но ее пришлось остановить в связи с опасностью быть укушенной. Ее спросили, почему она пыталась взять в руки паука, про опасность которого она знает и про которого заявляла, что испытывает к нему отвращение. На что был получен ответ, что ее переполнило чувство любопытства».

Другие наблюдения, которые также можно назвать курьезными, но заставляющими задуматься, включают неспособность пациентов без миндалины различать негативные ситуации, эмоции на лице других людей [18], распознавать грустную и страшную музыку [19] и даже соблюдать дистанцию с другими людьми в разговоре — «личное пространство» [20].

Выходит, что жизнь без отрицательных эмоций не такая уж и простая. Да и миндалина отвечает не за эмоции как таковые, а за интерпретацию внешних стимулов, а страх или агрессия — это уже следствия распознавания ситуации как пугающей или опасной.

Как страх и агрессия уживаются в мозге

В современных нейрофизиологических исследованиях довольно редко можно встретить упоминание эмоций — «страха», «ярости» или «ненависти». И не только потому, что большинство исследований проводится на животных. Скорее, дело в сложности этих эмоциональных состояний и огромном количестве их оттенков. Вот, например, «страх за себя» и «страх за другого» могут оказаться совсем разными состояниями, а физиологический ответ для них один. Дело в том, что эти субъективные состояния в значительной степени определяются личным опытом и во многом являются результатом высших когнитивных процессов. В то же время, те механизмы, которые объединяют нас с животными, работают быстро и без размышления, часто даже не доходя до уровня нашего сознания. Так, «система опасности» может лишь вызвать определенные реакции в организме — от напряжения всех мышц и подготовки к атаке до активации необходимых воспоминаний — но только дальнейшая интерпретация состояния собственного организма приведет к возникновению эмоции (рис. 5). Вероятно, с этим и связано разнообразие эмоций человека при раздражении миндалины.

Среди базовых реакций, появляющихся в ответ на негативные стимулы, основными являются страх и агрессия — прямо противоположные проявления, две стороны одной медали. Как же организм выбирает между ними? Однозначного ответа на этот вопрос сейчас все еще нет, кроме сужения области поисков до области миндалины.

И то и другое — стереотипные ответы «системы опасности» (threat system), присущей всем млекопитающим и неизменно исполняющей свою приспособительную роль в эволюции. Предполагается, что при незначительной, отдаленной опасности эта система заставляет животное замереть (реакция замирания), при более близкой опасности эта же система вызывает стремление выйти из данной ситуации (реакция избегания), ну а когда источник опасности совсем близко, так, что и избежать его невозможно, — переход в нападение (реакция агрессии) [21]. Таким образом, для животного миндалина и связанные с ней структуры — это не центры страха или агрессии, а в некотором роде система измерения уровня опасности. Конечно же, у людей эмоциональное поведение выглядит немного сложнее, но структуры мозга в основе этого поведения остаются прежними. Поэтому и многие эмоциональные расстройства, включающие неправильную оценку уровня опасности, — панические атаки, посттравматическое расстройство, хроническая раздражительность и агрессия, — связывают с нарушением функции миндалины. Неадекватная оценка ситуации миндалиной, в свою очередь, приводит к неконтролируемой эмоциональной реакции организма — агрессии или панике там, где можно было найти рациональное решение. Это состояние, когда миндалина «перехватывает управление», в психологии даже получило особое название — amygdala hijack (hijack по-английски — это в прямом смысле «угон самолета»).

Так что в следующий раз, когда окажетесь в сложной ситуации, вспомните про миндалину и не спешите сразу бросаться на соседа. Наверняка где-то рядом есть рациональный выход.

Литература

1. Jiri Brabec, Aaron Rulseh, Brian Hoyt, Martin Vizek, Daniel Horinek, et. al.. (2010). Volumetry of the human amygdala — An anatomical study. Psychiatry Research: Neuroimaging. 182, 67-72;
2. Hao Wang Neural Circuits of Innate Behaviors — Springer Singapore, 2020;
3. Jaap M. Koolhaas, Caroline M. Coppens, Sietse F. de Boer, Bauke Buwalda, Peter Meerlo, Paul J.A. Timmermans. (2013). The Resident-intruder Paradigm: A Standardized Test for Aggression, Violence and Social Stress. JoVE;
4. R. J. R. Blair. (2012). Considering anger from a cognitive neuroscience perspective. WIREs Cogn Sci. 3, 65-74;
5. J.H. Mabry, R.E. Ulrich, G.R. Brierton, T.J. Stachnik. (1966). Fighting and Avoidance in Response To Aversive Stimulation. Behav. 26, 124-129;
6. Lee W. Frederiksen, Gerald L. Peterson. (1977). Schedule-induced aggression in humans and animals: A comparative parametric review. Aggr. Behav.. 3, 57-75;
7. Meloy J.R. (1997). Predatory violence during mass murder. Journal of forensic sciences. 2, 326–329;
8. Промежуточный мозг: тренируемся на кошках. Вальтер Гесс;
9. W. R. Hess, M. Brügger. (1981). The Subcortical Center of the Affective Defense Reaction. Biological Order and Brain Organization. 183-202;
10. Dayu Lin, Maureen P. Boyle, Piotr Dollar, Hyosang Lee, E. S. Lein, et. al.. (2011). Functional identification of an aggression locus in the mouse hypothalamus. Nature. 470, 221-226;
11. A. Fernandez de Molina, R. W. Hunsperger. (1959). Central representation of affective reactions in forebrain and brain stem: electrical stimulation of amygdala, stria terminalis, and adjacent structures. The Journal of Physiology. 145, 251-265;
12. HEINRICH KLÜVER. (1939). PRELIMINARY ANALYSIS OF FUNCTIONS OF THE TEMPORAL LOBES IN MONKEYS. Arch NeurPsych. 42, 979;
13. Leon Schreiner, Arthur Kling. (1953). BEHAVIORAL CHANGES FOLLOWING RHINENCEPHALIC INJURY IN CAT. Journal of Neurophysiology. 16, 643-659;
14. Jha S. and Patel R. (2004). Kluver-Bucy syndrome — an experience with six cases. Neurology India. 3, 369–371;
15. V.H. Mark, F.R. Ervin, W.H. Sweet, J. Delgado. (1969). Remote Telemeter Stimulation and Recording from Implanted Temporal Lobe Electrodes. Stereotact Funct Neurosurg. 31, 86-93;
16. L. Lanteaume, S. Khalfa, J. Regis, P. Marquis, P. Chauvel, F. Bartolomei. (2007). Emotion Induction After Direct Intracerebral Stimulations of Human Amygdala. Cerebral Cortex. 17, 1307-1313;
17. Justin S. Feinstein, Ralph Adolphs, Antonio Damasio, Daniel Tranel. (2011). The Human Amygdala and the Induction and Experience of Fear. Current Biology. 21, 34-38;
18. Ralph Adolphs, Daniel Tranel. (2003). Amygdala damage impairs emotion recognition from scenes only when they contain facial expressions. Neuropsychologia. 41, 1281-1289;
19. N. Gosselin. (2005). Impaired recognition of scary music following unilateral temporal lobe excision. Brain. 128, 628-640;
20. Daniel P Kennedy, Jan Gläscher, J Michael Tyszka, Ralph Adolphs. (2009). Personal space regulation by the human amygdala. Nat Neurosci. 12, 1226-1227;
21. Robert J. Blanchard, D.Caroline Blanchard, Toshiaki Takahashi, Michael J. Kelley. (1977). Attack and defensive behaviour in the albino rat. Animal Behaviour. 25, 622-634;
22. R. Ulrich, M. Johnston, J. Richardson, P. Wolff. (1963). The operant conditioning of fighting behavior in rats. Psychol Rec. 13, 465-470;
23. Mark Rilling, Harry J. Caplan. (1973). EXTINCTION-INDUCED AGGRESSION DURING ERRORLESS DISCRIMINATION LEARNING1. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 20, 85-92;
24. Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso. (2018). Neuronale Mechanismen der Emotion. Neurowissenschaften. 663-694;
25. MiguelA Faria. (2013). Violence, mental illness, and the brain - A brief history of psychosurgery: Part 2 - From the limbic system and cingulotomy to deep brain stimulation. Surg Neurol Int. 4, 75;
26. Catherine J. Maclean, David Gaffan, Harry F. Baker, Rosalind M. Ridley. (2001). Visual discrimination learning impairments produced by combined transections of the anterior temporal stem, amygdala and fornix in marmoset monkeys. Brain Research. 888, 34-50.