Ожирение — нездоровое состояние, которое влияет на многие аспекты жизни. Однако не так широко известно, что у самок животных вместе с ожирением возникают проблемы и в репродуктивной сфере. В экспериментах на грызунах показано, что ожирение матери негативно влияет на предимплантационное развитие эмбрионов. Что касается человека, то женщинам с избыточным весом часто приходится прибегать к вспомогательным репродуктивным технологиям, но успешность применения этих методов у них ниже, чем у женщин с нормальным весом, из-за худшего качества ооцитов. Однако до сих пор было неизвестно, как избыточный вес матери влияет на свойства ооцитов и способность эмбрионов к развитию.

Чем может быть вредно избыточное количество жиров в организме? На клеточном уровне оно вызывает комплекс негативных последствий, который можно назвать липотоксичностью*. Чрезмерное накопление жиров нарушает структуру мембранных органелл клетки — эндоплазматической сети (ЭПС) и митохондрий. Эти органеллы выполняют очень важные функции: в эндоплазматической сети происходят правильное сворачивание (фолдинг) и модификации белков, а в митохондриях — «сжигание» органических молекул, благодаря которому клетка запасает энергию. Помимо непосредственного вреда митохондриям от избыточных липидов, их мембранный потенциал также падает под воздействием ионов кальция, которые начинают «вытекать» из поврежденной липидами ЭПС. В результате в митохондриях усиливается образование активных форм кислорода, вызывая окислительный стресс у клеток. Если с ситуацией не удается справиться с помощью запуска специальных реакций на стресс, клетка погибает.

* — В то же время жировые клетки (адипоциты) в разумном количестве могут защищать организм от развития некоторых инфекций: «Полюби свои жировые клетки!» [1]. — Ред.

Ученые из университета Аделаиды (Австралия) предположили, что избыточное количество липидов может влиять и на качество ооцитов самок животных с ожирением [2]. В качестве материала для исследования выбрали ооциты особой линии мышей (Blobby), склонных к перееданию (рис. 1). Эти мыши набирают вес постепенно — масса тела пятинедельных особей почти не отличается от массы обычных мышей, зато к четырнадцатинедельному возрасту они уже превосходят нормальных особей по массе в полтора раза. Такая особенность позволила сравнить качество ооцитов мышей Blobby при близком к норме весе и в состоянии ожирения.

Оказалось, что у мышей с ожирением проблемы начинались еще на стадии овуляции: из фолликулов выходило меньше ооцитов, чем у нормальных мышей. В ооцитах мышей Blobby было видно больше жировых капель, а также была повышена активность генов стрессового ответа эндоплазматической сети. Кроме того, такие ооциты выделяли меньше белка PTX3 (пентраксина-3), важного для оплодотворения, что косвенно подтверждает нарушение работы ЭПС в ооцитах (поскольку именно эта органелла отвечает за фолдинг белков). Разумеется, в ооцитах мышей с ожирением была нарушена и функция митохондрий: снизился мембранный потенциал, несколько уменьшилось содержание митохондриальной ДНК (мтДНК). Кроме того, чаще наблюдались аномалии веретена деления. По-видимому, ооциты мышей Blobby действительно страдали от токсического действия липидов.

После оплодотворения ооциты ожиревших мышей также испытывали определенные трудности. Во-первых, они часто подвергались фрагментации и теряли жизнеспособность на ранних стадиях. Во-вторых, развитие оставшихся протекало медленнее и прекращалось еще до стадии бластоцисты у большего числа зародышей. Кроме того, в ходе развития эмбриона количество митохондриальной ДНК в нем оставалось пониженным.

После имплантации выживших эмбрионов суррогатным матерям оказалось, что плоды из ооцитов мышей с ожирением имели бóльшую массу, чем плоды из ооцитов нормальных мышей. В тканях таких плодов содержание мтДНК оставалось пониженным. Кроме того, митохондриальная ДНК потомков мышей Blobby несла больше мутаций, чем мтДНК потомков нормальных мышей.

Получается, что липотоксичность может влиять на состояние ооцитов и их дальнейшее развитие после оплодотворения. Её влияние проявляется даже в тканях потомков мышей с ожирением, поскольку митохондрии каждое животное получает только от матери*.

* — Однако сейчас появилась возможность разжиться «здоровыми» митохондриями от третьего родителя: «Трое в лодке: о легализации замены митохондрий» [3]. — Ред.

Хорошая новость заключается в том, что ученые нашли способ подавлять или смягчать обнаруженные негативные эффекты липотоксичности на развитие ооцитов и эмбрионов. Они использовали два соединения для активации стрессового ответа эндоплазматической сети:

• салубринал, который делает ответ ЭПС на стресс более продолжительным;
• BGP-15, который, повышая активность эндоплазматической кальций-зависимой АТФазы, избавляет цитоплазму клетки от лишнего кальция, а также активирует один из белков-шаперонов, помогающий клетке преодолеть последствия нарушения работы ЭПС.

Оба вещества улучшали состояние ооцитов и полученных из них эмбрионов, если их давали мышам за несколько дней до овуляции.

Такое лечение увеличивало количество овулировавших ооцитов и выделяемого белка PTX3, уменьшало частоту нарушений структуры веретена деления, увеличивало мембранный потенциал митохондрий (рис. 2) и интенсифицировало репликацию мтДНК. В итоге лекарства увеличили жизнеспособность ооцитов и нормализовали скорость развития эмбрионов. Они повлияли и на вес плодов мышей Blobby — он больше не увеличивался чрезмерно. Кроме того, содержание митохондриальной ДНК в тканях потомков ожиревших мышей тоже было нормальным, а частота мутаций в мтДНК снизилась, хотя и не до нормального уровня. В целом, однако, липотоксичность по отношению к репродуктивным способностям мышей с ожирением удалось практически полностью сгладить благодаря стимуляторам стрессового ответа эндоплазматической сети. BGP-15 сейчас проходит клинические испытания в качестве лекарства от диабета II-го типа, но, возможно, это вещество можно будет использовать и для улучшения репродуктивных способностей людей с ожирением.

Литература

1. Полюби свои жировые клетки!;
2. Wu L.L., Russell D.L., Wong S.L., Chen M., Tsai T.-S., St John J.C. et al. (2015). Mitochondrial dysfunction in oocytes of obese mothers: transmission to offspring and reversal by pharmacological endoplasmic reticulum stress inhibitors. Development. 142, 681–691;
3. Трое в лодке: о легализации замены митохондрий.