Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.

---

Партнер номинации — медицинская компания «Инвитро».

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Введение

Химия окружает нас повсюду. Само понятие жизни неразрывно связано с химией. А без продуктов химической промышленности мы вряд ли можем представить нашу жизнь сейчас. Стремительное развитие химической науки произошло в XIX веке. Благодаря открытию периодического закона, теории строения вещества, развитию физической химии, краху теории витализма в результате открытия Фридриха Вёлера и последовавшему за ним «буму» органической химии в жизни человека стало появляться все больше принципиально новых материалов, улучшались старые, активное развитие получили смежные отрасли.

Однако по мере увеличения разнообразия материалов, появления требований к экологичности промышленного производства, чистоте продуктов (особенно в фармацевтической отрасли) и экономической целесообразности классические методы не всегда оказывались пригодными. Синтетические схемы менялись на более «чистые» и эффективные, все большее применение находили катализаторы, физические методы воздействия на реакционную смесь: электрохимия, электромагнитное излучение, воздействие акустических колебаний.

Именно о применении звука в фармацевтической отрасли и хотелось бы рассказать читателю.

Что же такое звукохимия?

Во-первых, звук по своей сути — упругая волна механических колебаний (деформации), распространяющаяся в среде. Будучи механической волной, звуковые колебания несут определенную механическую энергию.

Во-вторых, химическая реакция — это процесс, для инициации которого требуется определенный уровень энергии в системе (энергия активации). Если энергия системы низка, то химическое превращение не происходит. Чтобы его запустить, применяют косвенные методы, например повышение температуры (повышают энергию системы) или внесение катализатора (понижают энергию активации).

Если же мы введем в систему источник колебаний высокой частоты, то сообщим системе определенную энергию — тем самым, это будет способствовать инициации химических превращений, изменению сети водородных связей и прочих физико-химических явлений.

Звукохимия и изучает кинетику и механизмы звукохимических реакций [1]. Стоит отметить, что чаще всего исследуют ультразвуковые колебания (>20 кГц), с инфразвуком работают значительно реже.

А что происходит?

При прохождении звуковой волны возникают зоны повышенной и пониженной плотности. Понижение плотности приводит к тому, что сплошная жидкая среда нарушается, и образуются парогазовые пузырьки, происходит так называемая кавитация (рис. 1). Вследствие разности давлений такой пузырек схлопывается, что приводит к появлению высокой температуры и давления в данной точке и распространению ударной волны. В результате возникновения критических условий может происходить испускание квантов света (сонолюминесценция), образование свободных радикалов, эмульгирование жидкостей, коагуляция продуктов реакции, диспергирование твердых или малорастворимых компонентов [1], [2].

Немного прошлого и настоящего

Все началось в 1927 году, когда Теодор Уильям Ричардс и Альфред Ли Люмис обнаружили, что под действием ультразвука иодид калия выделяется молекулярный иод. В течение пары десятилетий с этого момента были обнаружены разнообразные звукохимические реакции: диспропорционирование растворенного в воде азота на аммиак и азотистую кислоту, деструкция высокомолекулярных соединений, например, крахмала, изомеризация оптически активных молекул. С ‘40-х годов начали выдвигать теории физических процессов, происходящих в растворах под действием ультразвука [1]. Звукохимия до сих пор развивается активными темпами, звукохимические методы активно применяют в лабораторной и промышленной практике. За последние 10 лет количество публикаций по звукохимии выросло в полтора раза (по данным статистики Web of Science).

Зачем все это надо?

Звукохимия позволяет совершать химические превращения, невозможные или трудновыполнимые другими путями. Методы звукохимии для синтетической химии и биотехнологии открывают огромные возможности при производстве лекарственных препаратов.

Органический синтез. Несмотря на то, что биофармацевтика развивается невероятными темпами (в 2007 году на четыре выпущенных лекарственных препарата приходился один биофармацевтический, то есть высокомолекулярный [3], а в 2016 только два из десяти самых продаваемых лекарственных препаратов были низкомолекулярными, с действующим веществом в виде классических, «малых» органических молекул), относительно «простые» органические соединения по-прежнему имеют большое значение для медицины, и не предвидится тот момент, когда они будут полностью заменены. В результате ультразвукового воздействия в органических реакциях можно добиться впечатляющего выхода вплоть до 99% за небольшое время (при этом проводя реакцию в очень мягких условиях), не используя дорогостоящих катализаторов [1], [2], [4].

Катализ играет важнейшую роль в нефтехимии, стереоселективных органических превращениях (реакциях, в результате которых появляется или сохраняется оптически активный центр) и многих других областях химии. Катализаторы часто дорогостоящи, поэтому многие лаборатории занимаются разработкой и оптимизацией как состава и структуры катализаторов, так и условий проведения реакций. Ультразвук действует на катализатор весьма нетривиальным образом (рис. 2), со сложными механизмами, но эффект таков, что активность катализатора заметно повышается [6–10].

В биотехнологии и пищевой промышленности ультразвук применяют для совершенно разных целей: с одной стороны, высокочастотные звуковые колебания разрушают патогенные микроорганизмы, ингибируют ферментативную активность, деструктурируют высокомолекулярные соединения, например, целлюлозу или крахмал. С другой стороны, используя колебания умеренной частоты, мы можем повышать ферментативную активность, влиять на мембранный транспорт (что применяют и в медицине для усиления действия лекарственного препарата или уменьшения его токсичности). Также ультразвук применяют для эмульгирования жидкостей, экстракции, поверхностной модификации и пр. [11–17].

Все более популярным в наши дни становится исследование микрореакторного синтеза, когда реагенты взаимодействуют не в привычных реакторах большого объема, а в так называемых микрореакторах, которые представляют собой модульную систему микроканалов. Методы проточной химии предполагают, что каждый модуль задает свои условия протекания реакции, порядок и скорость добавления реагентов. Взаимодействие происходит в микроколичествах вещества, так что даже сильно экзотермические процессы и реакции с токсичными промежуточными продуктами могут протекать безопасно. Методы сонохимии применяются как для интенсификации целевых физико-химических процессов, так и для разрушения крупных твердых частиц, тем самым предотвращая неисправности технологии синтеза и обеспечивая высокий выход продуктов реакции [18].

Нанотехнологии — еще одно активно развивающееся направление. Один из путей получения и модификации наноструктур — обработка реакционной смеси ультразвуком. В образовании наночастиц большую роль играют и физический, и химический эффекты ультразвукового воздействия, поскольку кавитация создает (в течение малого промежутка времени и в малом объеме) очень жесткие условия (около 5000 К и 1000 бар). Оптимизировав условия, можно добиться очень хорошего выхода наноструктур с необходимыми физическими свойствами и химической модификацией в достаточно мягких условиях и в течение короткого периода времени (рис. 3) [2].

И что из этого?

А то, что при производстве лекарственных препаратов (как низкомолекулярных, так и биофармацевтических), наноструктур для медицинских целей, пищевой продукции и пр. мы можем повысить безопасность производства (за счет проведения реакции в мягких условиях), снизить экономические затраты (за счет использования более дешевых синтетических схем, повышения активности катализаторов либо отказа от химического катализа), а также, что очень важно, сделать производство лекарственных препаратов экологически более чистым.

Химическая промышленность к XXI веку стала одной из крупнейших отраслей, равно как и одной из самых «грязных». Повсеместное загрязнение окружающей среды привело к тому, что экологичность производства становится одним из ключевых факторов контроля за химическими предприятиями с целью сохранения биологического разнообразия и сохранения благоприятных условий для человеческой жизнедеятельности.

Использование ультразвуковой технологии позволяет обходиться безопасными растворителями либо обходиться вообще без использования растворителей; сонохимия позволяет обходиться без токсичных катализаторов на основе переходных металлов, уменьшает тепловое загрязнение атмосферы. Звукохимические технологии — один из трендов green chemistry («зеленой химии») и проектирования экологически безопасных производств [2].

Вывод

Звукохимия — область, имеющая богатую историю и значительные практические перспективы как для всей химической технологии в целом, так и при производстве лекарственных препаратов в частности. Специфика физико-химических процессов, происходящих при пропускании звуковых колебаний через реакционную смесь такова, что сонохимия позволяет добиваться блестящих результатов в химических и биологических процессах, при этом не расходуя много ресурсов, обеспечивая безопасность промышленной технологии, экологическую безопасность, удовлетворяя требованиям к чистоте и безопасности продуктов. Интерес к сонохимии все больше возрастает с возрастанием требований к фармацевтическому производству. Потому существуют огромные перспективы для внедрения звуковых технологий во многие сферы фармацевтической отрасли.

Литература

1. Маргулис М.А. Основы звукохимии (химические реакции в акустических полях). М.: «Высшая школа», 1984. — 272 с.;
2. Juan Carlos Colmenares, Gregory Chatel Sonochemistry — Springer International Publishing, 2017;
3. Walsh G. Pharmaceutical biotechnology. Concepts and applications. UK: John Wiley & Sons, 2007. — 498 p.;
4. Bubun Banerjee. (2017). Recent developments on ultrasound assisted catalyst-free organic synthesis. Ultrasonics Sonochemistry. 35, 1-14;
5. Sonam V. Sancheti, Parag R. Gogate. (2017). A review of engineering aspects of intensification of chemical synthesis using ultrasound. Ultrasonics Sonochemistry. 36, 527-543;
6. Giancarlo Cravotto, Emily Borretto, Manuela Oliverio, Antonio Procopio, Andrea Penoni. (2015). Organic reactions in water or biphasic aqueous systems under sonochemical conditions. A review on catalytic effects. Catalysis Communications. 63, 2-9;
7. Alberto Comazzi, Carlo Pirola, Mariangela Longhi, Claudia L.M. Bianchi, Kenneth S. Suslick. (2017). Fe-based heterogeneous catalysts for the Fischer-Tropsch reaction: Sonochemical synthesis and bench-scale experimental tests. Ultrasonics Sonochemistry. 34, 774-780;
8. Yean Ling Pang, Ahmad Zuhairi Abdullah, Subhash Bhatia. (2011). Review on sonochemical methods in the presence of catalysts and chemical additives for treatment of organic pollutants in wastewater. Desalination. 277, 1-14;
9. He Zhao, Guangming Zhang, Shan Chong, Nan Zhang, Yucai Liu. (2015). MnO 2 /CeO 2 for catalytic ultrasonic decolorization of methyl orange: Process parameters and mechanisms. Ultrasonics Sonochemistry. 27, 474-479;
10. Nan Zhang, Guang Xian, Xuemei Li, Panyue Zhang, Guangming Zhang, Jia Zhu. (2018). Iron Based Catalysts Used in Water Treatment Assisted by Ultrasound: A Mini Review. Front. Chem.. 6;
11. Alberto Comazzi, Carlo Pirola, Mariangela Longhi, Claudia L.M. Bianchi, Kenneth S. Suslick. (2017). Fe-based heterogeneous catalysts for the Fischer-Tropsch reaction: Sonochemical synthesis and bench-scale experimental tests. Ultrasonics Sonochemistry. 34, 774-780;
12. J.V. Sinisterra. (1992). Application of ultrasound to biotechnology: an overview. Ultrasonics. 30, 180-185;
13. K. Shikha Ojha, Timothy J. Mason, Colm P. O’Donnell, Joseph P. Kerry, Brijesh K. Tiwari. (2017). Ultrasound technology for food fermentation applications. Ultrasonics Sonochemistry. 34, 410-417;
14. Shekhar U. Kadam, Brijesh K. Tiwari, Carlos Álvarez, Colm P. O'Donnell. (2015). Ultrasound applications for the extraction, identification and delivery of food proteins and bioactive peptides. Trends in Food Science & Technology. 46, 60-67;
15. Lindomar A. Lerin, Raquel A. Loss, Daniela Remonatto, Mara Cristina Zenevicz, Manuela Balen, et. al.. (2014). A review on lipase-catalyzed reactions in ultrasound-assisted systems. Bioprocess Biosyst Eng. 37, 2381-2394;
16. Farid Chemat, Natacha Rombaut, Anne-Gaëlle Sicaire, Alice Meullemiestre, Anne-Sylvie Fabiano-Tixier, Maryline Abert-Vian. (2017). Ultrasound assisted extraction of food and natural products. Mechanisms, techniques, combinations, protocols and applications. A review. Ultrasonics Sonochemistry. 34, 540-560;
17. Kamaljit Vilkhu, Raymond Mawson, Lloyd Simons, Darren Bates. (2008). Applications and opportunities for ultrasound assisted extraction in the food industry — A review. Innovative Food Science & Emerging Technologies. 9, 161-169;
18. Tomas Hardwick, Nisar Ahmed. (2018). Advances in electro- and sono-microreactors for chemical synthesis. RSC Adv.. 8, 22233-22249;
19. Johansson Ö., Pamidi T., Mohammad K., Sandström Å. Sustainable and energy efficient leaching of tungsten(W) by ultrasound controlled cavitation. Sweden, Luleå: Luleå tekniska universitet, 2017. — 20 p..