Расстановка сил

Поиски лекарственных препаратов для эффективной борьбы с вирусом иммунодефицита человека продолжаются уже более 30 лет [1]. Каждый такой препарат, как правило, нацелен на определенную стадию развития вируса. Например, действие ряда противовирусных лекарств основано на том, чтобы помешать ВИЧ проникнуть в клетки T-лимфоцитов. Известно, что для процесса проникновения вирус использует рецепторы клетки — CD4, CXCR4 и CCR5. Белок оболочки ВИЧ gp120 связывается с рецептором CD4, что способствует изменению конформации gp120 и его связыванию с другим рецептором клетки — CCR5 или CXCR4. Некоторые противовирусные препараты (например, уже используемый в клинической практике маравирок) взаимодействуют с CCR5, мешая вирусу иммунодефицита связаться с этим рецептором*.

* — Подробно о ВИЧ и СПИДе рассказано в материале «СПИД: как ВИЧ разрушает нашу иммунную систему» [2], структура хемокинового рецептора CXCR4 и механизм взаимодействия с ним ВИЧ описаны (и изображены) в статье «Структуры рецепторов GPCR “в копилку”» [3]. — Ред.

Эксперименты с eCD4-Ig

Необычный подход для борьбы с ВИЧ предложила группа исследователей во главе с Майклом Фарзаном (Michael Farzan) [4]. Идея авторов основана на синтезе необычного варианта молекулы антитела. Состоит такая конструкция из фрагмента рецептора CD4 и миметика N-концевого участка рецептора CCR5, связанных с фрагментом обычного антитела. Авторы называют эту блокирующую конструкцию eCD4-Ig. По их задумке вирус иммунодефицита будет связываться с eCD4-Ig по тому же механизму, что и с клеткой, а затем нейтрализовываться (рис. 1). Тестирование на животных показало, что eCD4-Ig способна противостоять даже высоким дозам ВИЧ.

В опытах на мышах сконструированная в лаборатории молекула показала себя более чем эффективно. Ученые дважды (в начале эксперимента и на шестой неделе) заражали вирусом одиннадцать мышей, из которых шесть были контрольными, а остальным были введены антитела eCD4-Ig. По истечении девяти недель ни одна контрольная мышь не выжила, а животные, получившие синтетические молекулы, так и не заболели.

Эксперимент также проводили на макаках резусах: восьми подопытным обезьянам, четырем из которых ввели eCD4-Ig, делали инъекцию большой дозы ВИЧ и наблюдали за развитием инфекции. Через восемь месяцев все четыре обезьяны с eCD4-Ig были живы, в то время как смертность в контрольной группе к этому времени составила 100%.

Авторы сравнивают свое изобретение с так называемыми bNAbs (broadly neutralizing antibodies, нейтрализующими антителами широкого спектра действия) — особыми антителами, которые могут стать эффективным оружием человечества в борьбе против ВИЧ. Как показала группа Майкла Фарзана, молекула eCD4-Ig еще более эффективна и менее иммуногенна [4]. Кроме того, предполагают, что вирусу иммунодефицита намного труднее мутировать, чтобы справиться с eCD4-Ig, нежели с bNAbs [5].

Следует отметить, что введение конструкции eCD4-Ig подопытным животным осуществлялось с помощью аденоассоциированного вируса (AAV). Благодаря применению генной терапии на основе AAV возможна долговременная — вероятно, в течение нескольких лет — защитная активность молекул eCD4-Ig. Было продемонстрировано, что на протяжении всего эксперимента на обезьянах, то есть в течение 34 недель, действие eCD4-Ig сохранялось.

Здоровый скептицизм

Красивый и смелый подход, предложенный учеными, не мог не породить вопросов и сомнений. Так, исследователи продемонстрировали эффект на небольшой группе лабораторных животных, а эффективность и последствия применения eCD4-Ig в испытаниях на человеке еще предстоит тщательно изучить. «Необходимо провести еще много экспериментов на обезьянах, чтобы узнать, не проявится ли что-то необычное», — говорит сам Майкл Фарзан [6].

Так что впереди, вероятно, годы работы по изучению eCD4-Ig, но трудно не согласиться с тем, что представленные результаты являют собой яркий пример возможностей современной науки и перспектив генной терапии.

Литература

1. Flexner C. (2007). HIV drug development: the next 25 years. Nat. Rev. Drug Discovery. 6, 959–966;
2. СПИД: как ВИЧ разрушает нашу иммунную систему;
3. Структуры рецепторов GPCR «в копилку»;
4. Gardner M.R., Kattenhorn L.M., Kondur H.R., von Schaewen M., Dorfman T., Chiang J.J. et al. (2015). AAV-expressed eCD4-Ig provides durable protection from multiple SHIV challenges. Nature. 519, 87–91;
5. Haigwood N.L. (2015). HIV: Tied down by its own receptor. Nature. 519, 36–37;
6. Cohen J. (2015). Stopping HIV with an artificial protein. Science. doi: 10.1126/science.aaa7876..