«Био/мол/текст»-2016

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.

---

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

---

Спонсор публикации этой статьи — Илья Флямер.

«Я избегал тех женщин, которые рождением ребенка [...] могли бы связать меня.
Впрочем, может быть, и были дети [....], но я делал вид, как будто их не было».
Лев Толстой. Крейцерова соната

Применение женских контрацептивов стало столь массовым, что даже экологи бьют тревогу: от синтетических эстрогенов, поступающих в водоемы вместе со сточными водами, дохнут рыбы [1]. Но, несмотря на массовость использования и доступность контрацепции, почти половина всех беременностей даже в богатейших странах — незапланированные [2].

Около 80% мужчин считают, что женщины и мужчины должны нести равную ответственность за принятие решений о контрацепции [3]. К тому же, несмотря на все преимущества презервативов, в том числе связанные с профилактикой заболеваний, передающихся половым путем, до 50% мужчин хотели бы применять другие методы обратимой контрацепции. Если бы они были [4], [5].

Конкурент презервативу

Повседневные проекты по разработке мужских контрацептивов многочисленны, но пока далеки от выхода на рынок. Причин много: то для восстановления фертильности требуется слишком длительный период, то препарат оказывается абсолютно несовместимым с алкоголем. И хотя в 90-х годах многие проекты были закрыты, всего через пару лет на рынке должен появиться серьезный конкурент презервативам и вазэктомии — «Вазалгель» (Vasalgel).

Vasalgel — негормональное средство, и это одно из его основных преимуществ по сравнению не только с существующими методами контрацепции, но и с разрабатываемыми. Так, при использовании гормональных препаратов, надежный уровень контрацепции достигается через 4 месяца применения. При этом не все пациенты одинаково отвечают на терапию: у 20% после отмены тестостерона фертильность не восстанавливается. Также на фоне гормональной контрацепции появляются акне, изменяется масса тела, появляются скачки настроения и может снижаться либидо. Поэтому гормональная контрацепция для мужчин не востребована.

Intra-Vas Devices, или различные «заглушки» для семявыводящих каналов, — альтернатива вазэктомии, обеспечивающая обратимую стерильность. Уже были испытаны два типа «пробок» из разных материалов. Часть экспериментов, проведенных в Китае, оказалась даже весьма успешной: из 12 тыс. участников почти 98% достигли азооспермии, хотя для этого результата понадобилось 18–24 мес. Осложнений при проведении первичной операции обычно немного и удаление «пробки» проводится под местной анестезией в амбулаторных условиях. Фертильность восстанавливается приблизительно у 85% мужчин, но это очень медленный процесс, занимающий до 4 лет. До сих пор остается вопрос о токсичности ароматических аминов, содержащихся в материале «заглушки» [2].

Другой противозачаточный метод, которому в отличие от отмеченных выше прочится светлое будущее, — это обратимое контролируемое подавление спермы (reversible inhibition of sperm under guidance, RISUG). Его разработки начались в Индии еще в 80-х, и сейчас технология уже испытана в I и II фазах клинического исследования. Было показано, что однократное применение RISUG может обеспечить эффективную контрацепцию на срок до 10 лет. Руководствуясь наведением с помощью ультразвука, семявыносящий канал билатерально закупоривают стерильным сополимером стирола и малеинового ангидрида. В моделях на животных уже показана обратимость этой процедуры [10]. Серьезных побочных эффектов пока выявлено не было, и, в отличие от вазэктомии (перевязки или удаления части семявыводящих потоков, приводящих к полной стерилизации), RISUG не вызывает образования гранулем или аутоиммунного ответа. Однако существует обеспокоенность из-за потенциальной токсичности и тератогенности материала, используемого при применении методики [2].

«Вазалгель»

Vasalgel — серьезный конкурент RISUG и всем остальным методам контрацепции. Отчет о его использовании на кроликах только что появился в Basic and Clinical Andrology под авторством Дональда Уоллера [11].

«Вазалгель» состоит из стирол-альт-малеиновой кислоты, растворенной в диметилсульфоксиде. Он вводится в семявыводящий канал так же, как и RISUG, и после имплантации образует гидрогель, который плотно заполняет просвет семявыносящих протоков (рис. 2). Этот полупроницаемый гелевый барьер механически мешает сперматозоидам пройти сквозь него. Небольшие же молекулы и ионы, присутствующие в сперме помимо сперматозоидов, свободно пересекают «препятствие» [12].

Ученые испробовали два вида геля, отличавшихся соотношением стирола и малеиновой кислоты, и оба оказались эффективны.

«Вазалгель» быстро вызывал азооспермию — уже через 29–36 дней после его введения сперматозоиды исчезли из спермы. Из 12 кроликов у 11 такой эффект сохранялся по прошествии 12 месяцев после введения гелей, и у одного животного была обнаружена олигоспермия. Воздействие на структуру протоков минимальное, и после удаление геля ничто не должно мешать восстановлению фертильности. Разработчики уверены, что Vasalgel сможет стать первым мужским контрацептивом в своем роде, и продолжают его изучение, сконцентрировав внимание на процессе выведения гидрогеля из протоков. Кроме того, они считают, что разработка имеет преимущества перед RISUG: новый по составу гель проще в производстве и стабильнее.

Другие перспективы

К негормональным средствам относятся не только механические преграды для сперматозоидов, но и препараты с активными молекулами, которые сами не являются гормонами и не влияют на секрецию гормонов.

Несмотря на то, что в клиническую практику пока не вошел ни один препарат, многие подходы могут оказаться успешными. Один из интересных методов — воздействие на продольные мышцы семявыносящих протоков: их сокращение можно «отключить», оставив в рабочем состоянии круговые мышцы. Таким образом, семяизвержения не происходит, однако негативного влияния на либидо, эрекцию или оргазм нет. Также рассматривается возможность применения иммунологических методов: были получены некоторые результаты в экспериментах по иммунизации против рецептора фолликулостимулирующего гормона.

Многие специалисты изучают, возможно ли обездвижить сперматозоиды или нарушить сперматогенез, не прибегая к введению гормонов. Есть работы на мышах, где исследователи целенаправленно разрушали ген, который кодирует CatSper — потенциалзависимый ионный канал, расположенный в основной части жгутика сперматозоида. Без этого канала мужские половые клетки не могут двигаться, что приводит к стерильности. Для иллюстрации второго подхода можно взять исследования роли в сперматогенезе витамина А — целой группы близких по строению молекул, самой известной из которых является ретинол. Было показано, что определенным контрацептивным действием обладают антагонисты всех типов рецепторов ретиноевой кислоты.

Также обнаружено, что лонидамин (lonidamine) и его аналоги блокируют созревание сперматозоидов в яичках [13], разрушая связи между клетками Сертоли и незрелыми гаметами. Например, один из аналогов — аджудин (adjudin) — обеспечивает надежную обратимую контрацепцию, что было обнаружено еще в 1980-х годах. Однако в бочке меда оказалась и ложка дегтя: препарат обладал нефротоксичностью при применении в высоких дозах. Исследователи не сдались и начали изучение различных химических модификаций этой молекулы. Однако некоторые из них пока оказываются слишком дорогими для массового производства, а для других нет сведений о токсичности [8].

Еще один потенциальный фармакологический класс негормональных препаратов для мужской контрацепции — это ингибиторы бромодоменов и белков-ридеров, специфичных для яичка (bromodomain testis-specific protein, BRDT). В частности, молекула JQ1, ингибируя бромодомен во время сперматогенеза, нарушает образование сперматозоидов и ухудшает их подвижность. Результат этого — обратимый контрацептивный эффект без участия эндокринной системы. Рассматривают и различные производные JQ1 с повышенной специфичностью к BRDT [8]. Подробнее об этом классе препаратов можно прочитать на «биомолекуле»: «Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!» [14].

Рыночный вопрос

Сектор индустрии мужской контрацепции последнее десятилетие развивался крайне медленно, поскольку крупные фармацевтические и биотехнологические компании практически перестали в нем работать. Финансирование со стороны государств и частных лиц также было крайне мало. В результате ограниченного финансирования со стороны правительственных и филантропических сторонников, большинство клинических испытаний эффективности мужских противозачаточных средств были относительно невелики [15].

Несмотря на бесконкурентное вхождение в рынок, «Вазалгель» по заверениям производителя будет доступным средством — его стоимость не должна превышать уровень дневного заработка в развитых странах.

Первоначальная версия этой статьи опубликована в журнале «Урология сегодня».

Литература

1. Blanchfield P.J., Kidd K.A., Docker M.F., Palace V.P., Park B.J., Postma L.D. (2015). Recovery of a wild fish population from whole-lake additions of a synthetic estrogen. Environ. Sci. Technol. 49, 3136–3144;
2. Kanakis G. and Goulis D. (2015). Male contraception: a clinically-oriented review. Hormones. 14, 598-614;
3. Plana O. (2015). Male contraception: research, new methods, and implications for marginalized populations. Am. J. Mens Health. pii: 1557988315596361;
4. Kogan P. and Wald M. (2014). Male contraception: history and development. Urol. Clin. North. Am. 41, 145–161;
5. Heinemann K., Saad F., Wiesemes M., White S., Heinemann L. (2005). Attitudes toward male fertility control: results of a multinational survey on four continents. Hum. Reprod. 20, 549–556;
6. O’rene D.A. (2013). The origin of the word «condom». Today I Found Out;
7. Kruck W.E. Looking for Dr. Condom. University of Alabama Press, 1981. — 112 p.;
8. Zdrojewicz Z., Konieczny R., Papier P., Szten F. (2015). Brdt bromodomains inhibitors and other modern means of male contraception. Adv. Clin. Exp. Med. 24, 705–714;
9. Chao J.H. and Page S.T. (2016). The current state of male hormonal contraception. Pharmacol. Ther. 163, 109–117;
10. Roth M.Y. and Amory J.K. (2016). Beyond the condom: frontiers in male contraception. Semin. Reprod. Med. 34, 183–190;
11. Waller D., Bolick D., Lissner E., Premanandan C., Gamerman G. (2016). Azoospermia in rabbits following an intravas injection of Vasalgel ™. Basic Clin. Androl. 26, 6;
12. Owen D.H. and Katz D.F. (2005). A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J. Androl. 26, 459–469;
13. Сперматогенез: через тернии к звездам;
14. Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!;
15. Roth M.Y., Page S.T., Bremner W.J. (2016). Male hormonal contraception: looking back and moving forward. Andrology. 4, 4–12.