https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/products-and-services/promotions/russia-promos.html?cid=PJT6312-WPR2373-russiapromos-FURL-0620-EU
Подписаться
Биомолекула

Биологическая машина репарации ДНК

Биологическая машина репарации ДНК

  • 455
  • 0,0
  • 0
  • 1
Добавить в избранное print
Обзор

Команда ферментов репарации позволяет сохранить структуру ДНК

Комикс на конкурс «Био/Мол/Текст»: В наш век биоинформатики, компьютерных технологий и инноваций словом «мутация» никого не удивишь. Но мало кто осознает, что человек может сам являться причиной собственных генетических заболеваний. Между тем, биологическая машина репарации ДНК человеческого организма трудится ежеминутно и неустанно, чтобы не допустить непоправимых мутаций жизненно важных участков генома человека.

Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

Эта работа опубликована в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.


BiotechClub

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.


SkyGen

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.


«Диа-М»

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.


«Альпина нон-фикшн»

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Представленная работа посвящена репарации — одной из самых важных функций биологической клетки, позволяющей ликвидировать фантастическим образом практически любые повреждения молекулы ДНК. Нарушение механизмов репарации ДНК может привести к увеличению риска онкологических заболеваний, возникающих в организме, нестабильности генома и преждевременному старению. Именно к тем проблемам, с которыми борется человечество.

Несмотря на устойчивость, ДНК представляет собой сложную молекулу и подвержена самопроизвольным изменениям до 1000 раз в день даже при нормальных условиях, не говоря уже о воздействии высокой температуры, излучениях различной природы, нарушениях обмена веществ [1]. Такие самопроизвольные изменения в животной клетке носят кратковременный характер, поскольку практически мгновенно исправляются механизмом, поддерживающим генетическую стабильность и включающим набор процессов, в совокупности названных репарацией [2], [3]. Благодаря эффективности службы репарации лишь малая доля изменений в ДНК приводит к постоянным мутациям. Показателем важности репарации является большой процент кодирующего объема ДНК, который отведен на функции репарации, у бактерий и дрожжей [2]. Также исследователи недавно установили, что феноменально длительная продолжительность жизни грызуна под названием «голый землекоп», возможно, связана с высокой активностью системы репарации ДНК зверька [4], .

О том, как голые землекопы борются с развитием у себя опухолей, читайте в статье «Голый землекоп и рак: кто кого» [14]. — Ред.

Разные типы повреждений ДНК происходят по разным причинам. Азотистые основания ДНК часто повреждаются в результате реакции дезаминирования (отщепления аминогруппы от азотистого основания в ДНК с образованием нового вещества) при столкновении с реакционными продуктами обмена веществ в клетке, такими как активные формы кислорода, или под воздействием химических соединений из окружающей среды — дезаминирующих агентов, например азотистой кислоты [3]. Также часто в процессе реакции депуринизации происходит потеря пуриновых оснований (аденина и гуанина) по причине гидролиза N-гликозидной связи между основанием и пентозой. С пиримидиновыми основаниями (цитозином и тимином) данная реакция гидролиза происходит реже. В результате данной реакции образуется брешь — AP-сайт (пентозо-фосфатные группы без оснований [2]).

Подробнее о структуре ДНК можно узнать, прочитав комикс «Структура ДНК» [15]. — Ред.

Другие реакции повреждения обусловловлены УФ-излучением Солнца, высокоэнергетическим ионизирующим излучением, и вызывают образование циклобутановых пиримидиновых димеров (образование ковалентной связи между двумя смежными пиримидиновыми основаниями) и другие химические изменения в клетках нашей кожи: раскрытие цикла и фрагментацию азотистого основания, образование поперечных связей между основаниями двух параллельных нитей и между ДНК и белковыми молекулами, например гистонами [3].

Алкилирующие агенты также способны изменять определенные основания ДНК, например, метилировать их [5–7]. Но всё же самым главным источником мутаций служит окислительное повреждение ДНК. Активные формы кислорода повреждают ДНК, вступая в различные реакции — от окисления дезоксирибозы и оснований до одиночных и двухнитевых разрывов цепи ДНК.

Как и разновидностей спонтанных повреждений ДНК, так и механизмов репарации структуры ДНК существует несколько типов. В зависимости от разновидности спонтанного изменения в молекуле ДНК активируется нужный механизм репарации.
  • Реактивация, или прямая репарация преимущественно служит для устранения пиримидиновых димеров, некоторых типов однонитевых разрывов ДНК, образования AP-сайтов [1].
  • Репарации, связанные с рекомбинацией (гомологичная и негомологичная) участков цепей ДНК, ликвидирует двухнитевые разрывы ДНК, межцепочечные сшивки [1], [6].
  • Репарация неканонических пар оснований (англ. mismatch repair), ликвидирующая неправильно спаренные основания ДНК [8]. Этот тип репарации предотвращает возникновение мутаций, связанных с ошибками репликации и устраняет некоторые типы повреждений.
  • Эксцизионная репарация оснований и эксцизионная репарация нуклеотидов подразумевают восстановление структуры молекулы ДНК посредством вырезания поврежденных участков из цепи ДНК, таких как изменения азотистых оснований, димеры, AP-сайты, одноцепочечные разрывы [1–3].

В ниже представленном комиксе описывается эксцизионная репарация модифицированных азотистых оснований ДНК. Согласно механизму этого типа репарации, вначале поврежденное основание распознается специфичным ферментом ДНК-гликозилазой, которая гидролизирует N-гликозидную связь между поврежденным основанием и сахарофосфатным остовом с образованием АР-сайта и свободного основания [1–3]. Далее участок сахарофосфата, лишенный основания, вырезается под действием ферментов AP-эндонуклеазы [10] и dRP-лиазы в присутствии лиазной активности (короткозаплаточная эксцизионная репарация; в отсутствии же dRP-лиазной активности происходит длиннозаплаточная эксцизионная репарация [11–13]). Брешь единственного нуклеотида заделывается ДНК-полимеразой и ДНК-лигазой [1–3].

Недавно проведенные исследования по выяснению последствий снижения способности животного организма к репарации ДНК позволили установить связь многих болезней человека именно с этой проблемой [2]. К подобным наследственным заболеваниям, связанным с нарушениями в системе репарации ДНК, относятся:

  • пигментная ксеродерма (ХР): типы A–G — рак кожи, повышенная чувствительность к УФ-лучам, неврологические расстройства; XP-вариант — повышенная чувствительность к УФ-лучам, рак кожи;
  • синдром Вернера — преждевременное старение, склонность к злокачественным новообразованиям, нестабильность генома и прочие заболевания;
  • Синдром Блума — склонность к злокачественным новообразованиям, задержка роста, нестабильность генома.

К сожалению, выше приведенный список заболеваний не окончателен и растет ежегодно по мере открытий в области генетики, связанных с накоплением мутаций в геноме человека. По этой причине герои ниже представленного комикса спешат напомнить читателю о важности здорового образа жизни и рассказать, к чему приводят повреждения ДНК, какие запускаются процессы и какие ферменты являются в них участниками. Приятного прочтения!

Весь комикс целиком доступен в формате pdf.

Биологическая машина репарации ДНК
Биологическая машина репарации ДНК
Биологическая машина репарации ДНК

Литература

  1. Friedberg E.C., Walker G.C., Siede W., Wood R.D., Schultz R.A., Ellenberger T. DNA Repair and Mutagenesis. Washington, D.C.: ASM Press, 2006. — 1118 p.;
  2. Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Д. и др. Молекулярная биология клетки: в 3-х томах (т. I). Москва—Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2013. — 808 с.;
  3. Основы биохимии Ленинджера / под ред. Д. Нельсона, М. Кокса. М.: «Бином. Лаборатория знаний», 2014. — 640 с.;
  4. Alexei Evdokimov, Mikhail Kutuzov, Irina Petruseva, Natalia Lukjanchikova, Elena Kashina, et. al.. (2018). Naked mole rat cells display more efficient excision repair than mouse cells. Aging. 10, 1454-1473;
  5. M. Olsson, T. Lindahl. (1980). Repair of alkylated DNA in Escherichia coli. Methyl group transfer from O6-methylguanine to a protein cysteine residue.. Journal of Biological Chemistry. 255, 10569-10571;
  6. Anthony E. Pegg, Timothy L. Byers. (1992). Repair of DNA containing O 6 ‐alkylguanine. FASEB j.. 6, 2302-2310;
  7. Anthony E. Pegg, M. Eileen Dolan, Robert C. Moschel. (1995). Structure, Function, and Inhibition of O6-Alkylguanine-DNA Alkyltransferase. Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 167-223;
  8. Paul Modrich. (1991). Mechanisms and Biological Effects of Mismatch Repair. Annu. Rev. Genet.. 25, 229-253;
  9. Jan H.J. Hoeijmakers. (1993). Nucleotide excision repair I: from E. coli to yeast. Trends in Genetics. 9, 173-177;
  10. B Demple, L Harrison. (1994). Repair of Oxidative Damage to DNA: Enzymology and Biology. Annu. Rev. Biochem.. 63, 915-948;
  11. Samuel E. Bennett, Jung-Suk Sung, Dale W. Mosbaugh. (2001). Fidelity of Uracil-initiated Base Excision DNA Repair in DNA Polymerase β-Proficient and -Deficient Mouse Embryonic Fibroblast Cell Extracts. Journal of Biological Chemistry. 276, 42588-42600;
  12. Francoise Dantzer, Magnar Bjørås, Luisa Luna, Arne Klungland, Erling Seeberg. (2003). Comparative analysis of 8-oxoG:C, 8-oxoG:A, A:C and C:C DNA repair in extracts from wild type or 8-oxoG DNA glycosylase deficient mammalian and bacterial cells. DNA Repair. 2, 707-718;
  13. P FORTINI, E DOGLIOTTI. (2007). Base damage and single-strand break repair: Mechanisms and functional significance of short- and long-patch repair subpathways. DNA Repair. 6, 398-409;
  14. Голый землекоп и рак: кто кого?;
  15. Структура ДНК.
https://www.dia-m.ru/news/programma-vebinarov-i-meropriyatiy-diaem/

Комментарии