В настоящее время известно более 5000 алкалоидов — природных азотсодержащих гетероциклических соединений, обладающих физиологической активностью и по химическому признаку относимых к разным классам: изохинолиновые, пиридиновые, пептидные, хиназолиновые, терпеноидные и др. Многие алкалоиды обладают ценными лекарственными свойствами, но многие также — сильнейшие яды. Молекулярное строение большинства алкалоидов достаточно сложное, и поэтому лишь некоторые из них удаётся химически синтезировать в промышленных масштабах: кофеин, эфедрин, новокаин (синтетический алкалоид, используемый для местной анестезии вместо применявшегося когда-то кокаина) и немногие другие. В большинстве же случаев алкалоиды выделяют из организмов (в основном растений), их производящих: морфин, например, получают из млечного сока незрелых плодов опийного мака. Очень часто процедура выделения алкалоидов неизвестна или слишком дорога для промышленного внедрения.

Природный (биохимический) синтез алкалоидов довольно сложен и многостадиен, то есть происходит с участием целого ряда ферментов и метаболических цепочек. Многие алкалоиды являются промежуточными продуктами в каком-либо биохимическом пути, и практически невозможно вызвать накопление этих веществ, «выключив» какой-либо ген в растении, и не нарушить при этом массы других процессов. Биотехнологический подход предлагает «поместить» все нужные для синтеза гены в какой-либо микроорганизм и получать требуемое вещество, просто наращивая биомассу, и кое-какие успехи в этом есть: с помощью трансгенных дрожжей уже производят стероидные гормоны и артемисиновую кислоту (предшественник противомалярийного средства). Но в более сложных случаях способ реконструкции биохимических путей пока не найден.

Американские химики Кристина Смолк (Christina Smolke) — профессор Калифорнийского технологического института и заведующая лабораторией, — а также её аспирантка Кристи Хокинс (Kristy Hawkins) сообщают о том, что им удалось «наладить» синтез бензилизохинолиновых алкалоидов (к которым принадлежат обезболивающие морфин и кодеин) в дрожжевой клетке, реконструировав в ней изрядную часть биохимического пути, существующего в растениях (в опийном маке) и отсутствующего в дрожжах [1]. Чтобы достичь желаемого, учёным пришлось встроить в дрожжи гены из трёх растительных организмов: собственно опийного мака (Papaver somniferum), василисника (Thalictrum flavum) и резуховидки Таля (Arabidopsis thaliana), а также ген человеческого фермента P450. Все эти белки необходимы для синтеза бензилизохинолиновых алкалоидов из более мелких «строительных блоков», а у P450 даже обнаружилась новая функция по превращению одного алкалоида в другой.

Тестируя различные комбинации ферментов, исследователи смогли получить значительные количества семи алкалоидов, в том числе ретикулина, салутаридина (непосредственного предшественника морфина) и других переходных продуктов. «Теперь, когда появились вещества, бывшие ранее недоступными, люди начнут изучать их фармакологические свойства, — говорит Смолк. — Мы научились получать 100–200 миллиграмм активного вещества в литре культуры, что уже достаточно разумно для практических применений. Однако после небольшой оптимизации это количество можно увеличить в 10 или даже в 100 раз» [2].

Кроме того, Хокинс и Смолк предлагают способ, как оптимизировать экспрессию каждого фермента в цепочке, чтобы «лишние» промежуточные продукты не накапливались зря и чтобы процесс в целом был эффективнее. Далее учёные хотят проработать способы получения остальных промежуточных и конечных продуктов: на данный момент синтез производится не «до конца» (т. е., не до морфина или берберина) и не «с начала» (не с аминокислоты триптофана, а из интермедиата, доступного на рынке).

Успехи генной инженерии и синтетической биологии не могут не впечатлять, однако в одном из первых комментариев, оставленных на сайте новостей Nature, где было рассказано о данной работе [2], прозвучал справедливый вопрос: сколько времени займёт, чтобы выкрасть из лаборатории пробирку с «супер-штаммом», позволяющим получить практически неограниченное количество морфина — вещества, находящегося лишь в одном шаге от героина?..

Литература

1. Kristy M Hawkins, Christina D Smolke. (2008). Production of benzylisoquinoline alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. Nat Chem Biol. 4, 564-573;
2. Simon Hadlington. (2008). Alkaloids produced by genetically engineered yeast. Nature.