«Био/мол/текст»-2016

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.

---

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

Истоки, проблемы и методы современной психогенетики

Наука психогенетика (от соединения греческих psychе — «душа» — и genesis — «происхождение») возникла во второй половине XX века в результате объединения методов генетики и психологии для изучения поведенческих механизмов.

Говоря о психогенетике, уместно вспомнить англоязычное выражение nature versus nurture («природа против воспитания»): именно такой своеобразный слоган сонма дискуссий о роли природных данных, воспитания и окружения в жизни человека появился в ХХ веке [1].

Дискуссии о том, что влияет на человека, сформировали два противоположных лагеря. Споры между ними были особенно острыми примерно до конца 1970-х годов. Их можно свести к вопросу о влиянии среды на жизнь человека и соотношении наследуемого и приобретенного в таких «свойствах» человека, как интеллект, талант, индивидуальность. В этом контексте сторонники так называемого социогенетизма (или нурчуризма) твердо выражали такую позицию: большинство способностей и личностных характеристик человека не являются врожденными, а формируются под воздействием окружения. Напротив, сторонники биогенетизма (или нативизма) были уверены во врожденности большинства способностей и черт характера. Так, по мнению нативистов, уровень предопределенности человеческого интеллекта генетическими факторами достигает примерно 80%, а весь вклад среды умещается в оставшихся 20% [2].

Впрочем, ближе к концу ХХ века эта полемика начала затихать ввиду отмирания многих дискуссионных положений, опиравшихся на устаревшие методы исследования. Не в последнюю очередь это произошло как раз из-за возникновения и прогресса психогенетики (также ее называют «генетика поведения», а по-английски — behavioral genetics).

Эта междисциплинарная область, помимо собственно психологии с генетикой, соединила в себе элементы нейронаук и статистики в целях изучения корреляции наследственных и поведенческих факторов. Представители психогенетики весьма активно взаимодействуют со специалистами из других научных областей. Они стремятся работать в глобальном масштабе и потому часто кооперируются в рамках консорциумов — крупных международных организаций, которые объединяют силы и средства исследовательских групп в долгосрочной программе по решению общей задачи (например, реализации дорогостоящего междисциплинарного проекта): именно свободное партнерство, единство финансово-материальных фондов, равноправие участников позволяют направить усилия отдельных членов консорциума на ту деятельность, где они способны показать наивысшую квалификацию при наименьших издержках.

Предмет психогенетики — взаимодействие наследственности и среды в формировании человеческой индивидуальности: способности к обучению, темперамента, склонностей и симпатий. Для психогенетики каждый человек находится между двумя полюсами влияния: собственными генами и внешними факторами — такими, например, как полученное воспитание и отношения с окружающими.

Исходя из этого, психогенетика различными способами осуществляет анализ удельного веса генотипов и факторов окружающей среды в формировании определенных фенотипических признаков. Для примера можно назвать один из таких способов — метод близнецов. Он позволяет до некоторой степени отделить влияние идентичного генотипа (в случае однояйцевых близнецов) от воздействия среды, но всё же не дает исчерпывающей картины такого влияния. Поэтому зачастую ученые прибегают к другим методам — например, к генеалогическому. В его рамках проводят сравнительный анализ признаков, обнаруживаемых у индивидов по отцовской и материнской линиям.

Психогенетические исследования — это не только изучение близнецов, усыновленных сирот и родственников разных поколений. Они также затрагивают динамику генов и хромосомных аномалий в обширных человеческих популяциях. На уровне больших сообществ положительно зарекомендовал себя популяционный метод, где первостепенное значение обретает репрезентативность выборки: то есть исследуется только такой набор представителей популяции, на основе которого можно составить полную характеристику всей популяции.

До появления соответствующих методов анализа популяций генетические исследования основывались преимущественного на анализе сцепленного наследования в семьях. Тем не менее они оказались малоэффективны для выявления причин сложных заболеваний. Поэтому после расшифровки человеческого генома ценной альтернативой «семейному методу» стал метод «статистический» — полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, сокращенно GWAS или GWA).

GWAS как междисциплинарная методика

В рамках GWAS обрабатываются полные последовательности ДНК каждого участника исследования. Часто GWAS проводится как поиск связей между определенным заболеванием и единичными различиями в аллелях генов.

Эти различия размером в один нуклеотид, оказавшиеся весьма эффективными маркерами при сравнении геномов, называются однонуклеотидными полиморфизмами, или снипами (от англ. SNP, single nucleotide polymorphism). Снипы сами по себе — результат точечных мутаций. Полногеномный поиск связей устанавливает корреляцию конкретного варианта генома, характеризующегося уникальным набором снипов, с наличием какого-то заболевания. Это обстоятельство делает GWAS особенно ценным для современной биомедицины: анализ генетической предрасположенности к заболеваниям, как и соответствующее прогнозирование — подспорье для персонализации лечения и профилактики [3].

GWAS основывается на анализе частоты встречаемости аллелей различных генов: если при сравнении ДНК внутри выборки некоторые аллели генов встречаются у людей с исследуемым фенотипом значимо чаще, чем другие, именно их можно условно признать «ответственными» за проявление этого фенотипа. Таким образом, главные критерии применимости GWAS — наличие репрезентативной выборки (как правило, с большим количеством участников) и, конечно, сама возможность выявить связь (ассоциацию) между генотипом и фенотипом.

Первый в истории результативный GWAS проведен сотрудниками лаборатории статистической генетики Рокфеллеровского университета в 2005 году на выборке из двух групп, одну из которых составили больные макулодистрофией, а вторую, контрольную — здоровые люди. Сравнение их образцов ДНК выявило два снипа.

Для всех индивидов сначала проводится генотипирование уже известных SNP, после чего для каждого снипа проверяют, насколько различается встречаемость аллелей в тестируемой и контрольной группах. Уже в начале 2010-х годов количество снипов, ассоциированных с заболеваниями, превысило 4000: анализ ДНК к тому времени провели у сотен тысяч людей. Вдобавок к этому развитие всех генетических дисциплин стимулировало появление биобанков — крупных хранилищ человеческого генетического материала.

Существуют специальные базы данных вроде GWAS Central, где представлены в открытом доступе наиболее полные собрания известных снипов, P-значения ассоциаций и прочая тематическая информация. Вообще, для визуализации данных в GWAS используют так называемые манхэттенские графики (рис. 1), где степень ассоциации отображается как отрицательный логарифм P-значения в зависимости от локуса, то есть геномных координат снипа.

Надо отметить, что результаты применения GWAS сами по себе весьма многообразны. Так, к примеру, только за 2016 год международный коллектив ученых из США, Германии и Великобритании выявил связь между нарушениями иммунитета и серьезными психическими расстройствами [4]. Другая исследовательская группа проанализировала гены, предположительно обусловливающие различные черты человеческих лиц [5]. А члены консорциума Social Science Genetic Association Consortium (сокращенно SSGAC), объединившего специалистов по генетике, медицине и социологии, задействовали полногеномный поиск для изучения роли генов в обучении людей [6]. На последнем остановимся подробнее, ведь он выступает иллюстративным примером применения GWAS для решения задач психогенетики.

Полногеномный поиск SSGAC и «гены образованности»

Речь идет о масштабном GWAS, куда оказались вовлечены образцы ДНК нескольких сотен тысяч индивидов и несколько сотен ученых из Англии, Швеции, Голландии и многих других стран.

Это исследование выросло из более раннего проекта SSGAC [7], результаты которого были опубликованы журналом Science в 2013 году. Именно тогда международная группа исследователей из 129 научных центров, расположенных в 13 европейских странах, Австралии и США, впервые обнаружила генетические маркеры, определяющие академическую успеваемость. Общий вклад проанализированных генетических факторов в обучение исследователи тогда оценили в 2%.

Соответственно, архивные материалы изучения 101 069 индивидов «унаследовала» и новая популяционная выборка, при формировании которой главными критериями стали европейское происхождение индивидов и возраст не менее 30 лет. В итоге размер выборки (n) составил 293 723 человека. Новое исследование включило также данные 111 349 индивидов из UKB (United Kingdom Biobank, Биобанк Соединенного Королевства). Впоследствии генетическая корреляция (ρ) между образцом и данными из биобанка составила 0,95. Это очень высокий показатель, поскольку предельное значение коэффициента корреляции — единица.

Образованность во всех анализах считали как количество лет, которое человек официально потратил на получение образования, — сокращенно EY (EduYears), со средним значением 14,3 и наименьшим 3,6. Хотя этот уровень серьезно зависит, например, от социальных факторов, предыдущие исследования также успели показать: генетические факторы потенциально отвечают по крайней мере за 20% изменчивости показателя EY среди индивидов [7]. Кроме того, согласно результатам этой же работы, естественный отбор способствует уменьшению времени учебы примерно на полтора месяца за поколение.

Снипы, ассоциированные с образованием, оказались неравномерно расположены в участках генома, регулирующих экспрессию генов в головном мозге. В случае с уровнем образованности гены-кандидаты экспрессируются преимущественно в нервной ткани головного мозга, особенно в период внутриутробного развития.

Полученная при измерениях образованности информация о целой популяции оказалась полезной и для проверки генетического влияния на ряд других признаков — например, на познавательную деятельность и психоневрологические заболевания. Основываясь на итоговой статистике (рис. 2), ученые установили генетическую корреляцию между повышением образованности и улучшением когнитивных функций, увеличением внутричерепного объема, ростом риска биполярных расстройств и в то же время снижением риска болезни Альцгеймера и уменьшением невротизма. Также они нашли позитивные и статистически значимые, но всё же очень малые генетические корреляции с риском шизофрении и ростом человека.

Сами авторы подчеркивают, что установленные генетические ассоциации объясняют лишь малую долю изменчивости при обучении, зависящей в основном от условий окружающей среды [8]. Проблема в том, что всегда можно сказать: выборка, использованная в данном конкретном GWAS, нерепрезентативна. Опровергнуть это утверждение не так-то просто [9].

Кроме того, члены SSGAC сделали на основе этого же GWAS другой вывод: субъективное благополучие, невротизм и склонность к депрессиям имеют высокий показатель генетической корреляции: ρ ≈ 0,8 (соответствующий материал недавно опубликован в издании Nature Genetics [10]). Само по себе это исследование локусов, ассоциированных с тремя фенотипами («субъективное благополучие», где n = 298 420; «депрессивные симптомы», где n = 161 460; «невротизм», где n = 170 911), по мнению авторов, показывает, что с помощью GWAS можно успешно устанавливать ассоциации снипов даже с крайне полигенными фенотипами, если выборка достаточно крупная, а такой высокий коэффициент корреляции, полученный при совместном изучении трех ассоциаций, повышает доверие к соответствующим выводам.

Несмотря ни на что, в ходе GWAS стабильно обнаруживают новые гены-кандидаты и метаболические пути, которые можно использовать в дальнейших исследованиях. Это справедливо и в случае анализа «генов обучаемости», и в случае других современных проектов подобного рода.

Литература

1. Goldhaber D. The nature-nurture debates: bridging the gap. Cambridge University Press, 2013. — 188 p.;
2. Jensen A.R. (1969). How much can we boost IQ and scholastic achievement. Harvard Educational Review. 39, 1–123;
3. От медицины для всех — к медицине для каждого!;
4. Tylee D.S., Hess J.L., Tahir M.A., Sharma E., Malik R., Worrall B.B. et al. (2016). Genetic correlations among brain-behavioral and immune-related phenotypes based on genome-wide association data. bioRxiv;
5. Shaffer J.R., Orlova E., Lee M.K., Leslie E.J., Raffensperger Z.D., Heike C.L. et al. (2016). Genome-wide association study reveals multiple loci influencing normal human facial morphology. PLoS Genet. 12, e1006149;
6. Okbay A., Beauchamp J.P., Fontana M.A., Lee J.J., Pers T.H., Rietveld C.A. et al. (2016). Genome-wide association study identifies 74 loci associated with educational attainment. Nature. 533, 539–542;
7. Rietveld C.A., Medland S.E., Derringer J., Yang J., Esko T., Martin N.W. et al. (2013). GWAS of 126,559 individuals identifies genetic variants associated with educational attainment. Science. 340, 1467–1471;
8. Krapohl E., Rimfeld K., Shakeshaft N.G., Trzaskowski M., McMillan A., Pingault J.B. et al. (2014). The high heritability of educational achievement reflects many genetically influenced traits, not just intelligence. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, 15273–15278;
9. Pearson T.A. and Manolio T.А. (2008). How to interpret a genome-wide association study. JAMA. 299, 1335–1344;
10. Okbay A., Baselmans B.M., De Neve J.E., Turley P., Nivard M.G., Fontana M.A. et al. (2016). Genetic variants associated with subjective well-being, depressive symptoms, and neuroticism identified through genome-wide analyses. Nat. Genet. 48, 624–633.