Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «био/мол/текст»-2019.

---

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Человеческий организм — как Галактика, состоящая из планет-органов. Жители планет — клетки — образуют ткани — города с разной архитектурой. У разных планет-органов своя специализация (функция в организме). Транспортные магистрали — кровеносные и лимфатические сосуды, по которым путешествуют космические корабли — клетки крови. Также по магистралям-сосудам перемещаются сигнальные дроны — различные молекулы, влияющие на жизнь клеток и целых органов.

Город захватчиков — злокачественное новообразование, состоящее из опухолевых клеток — кораблей захватчиков. Для них характерны способность к неограниченному размножению (репликативное бессмертие), постоянные мутации, измененный метаболизм. Они внешне отличаются от нормальных клеток, от которых они произошли, и часто перестают выполнять присущую им функцию. Опухоль (город захватчиков) потребляет огромное количество питательных веществ и непрерывно растет, активно влияет на окружающие ткани, сдавливая их, формируя свою кровеносную систему, поддерживая воспаление. Как и все захватчики, злокачественные клетки стараются поработить как можно больше городов на родной планете (инвазивный рост), а также отправляют свои космические корабли на другие планеты (метастазирование в другие органы) [1], [2].

Захватчикам противостоит космический флот защитников Галактики — клетки иммунной системы организма. Передовые отряды этого флота — макрофаги и естественные киллеры — бесстрашные воины, которые осуществляют разведку боем (врожденный, или неспецифический иммунитет). Корабли-разведчики (дендритные клетки) — более узкоспециализированное подразделение. За ними следует элитный отряд боевых кораблей (цитотоксических Т-лимфоцитов, или Т-киллеров), которые обеспечивают приобретенный (адаптивный) иммунитет [3].

Уникальное оружие захватчиков — неоантигены (белки, которых нет или очень мало на поверхности нормальных клеток и которые появляются при злокачественной трансформации). Они необходимы для формирования адаптивного противоопухолевого иммунного ответа [4], [5]. Образцы оружия — пептиды, фрагменты белковых неоантигенов. Разведчики (дендритные клетки) поглощают обломки вражеских клеток, расщепляют антигены до пептидов в ходе процессинга и соединяют с устройствами MHC (англ. major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости) — молекулами, которые служат для распознавания «своих». Пептид-образец выставляется на поверхности клетки в рамке из MHC; этот процесс называют презентацией антигена [4–6]. В противоопухолевом иммунном ответе центральную роль играет MHC I типа. Обычно эти молекулы появляются на поверхности клетки, зараженной вирусом, в комплексе с вирусным пептидом и служат сигналом для цитотоксического Т-лимфоцита к уничтожению этой клетки [3]. Но такой профессиональный разведчик, как дендритная клетка, может соединить MHC I типа с пептидом, полученным из антигена, который был ею захвачен извне, чтобы показать его Т-киллеру. Это явление называется кросс-презентацией антигена [7], [8].

Захват, процессинг и презентация антигена в сочетании с сигналами тревоги (например воздействием цитокинов) приводят к созреванию дендритной клетки. Меняется ее внешний вид, на поверхности появляются новые устройства-молекулы, внутри создаются сигнальные дроны (синтезируются цитокины). Все это необходимо для встречи с элитными боевыми кораблями — цитотоксическими Т-лимфоцитами на военной базе (в лимфатическом узле), куда дендритная клетка перемещается по лимфатическим сосудам [8].

Во время стыковки клетки-разведчика с боевым кораблем-лимфоцитом комплекс «MHC—пептид» связывается с соответствующим устройством TCR (англ. T cell receptor — Т-клеточный рецептор ) на поверхности Т-киллера.

Подробнее о том, как устроены TCR и как они узнают образцы-пептиды можно прочитать в статье «Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов» [9].

У цитотоксических Т-лимфоцитов есть дополнительное устройство, CD8, которое присоединяется к MHC I и участвует в стыковке с кораблем разведчиков. Также при этом происходит взаимодействие других сигнальных устройств (например, CD80/CD86 на поверхности дендритной клетки и СD28 Т-лимфоцита) и запуск дронов (высвобождение цитокинов). В результате в лимфоузле быстро создается армия клонов цитотоксических Т-лимфоцитов с TCR, который распознает представленный пептид, готовых атаковать неприятеля (то есть активированных) [3].

В боевых кораблях-киллерах строят специальных боевых дронов — молекулы перфорина (англ. perforin, PRF) и гранзима (англ. granzyme, GRZM) для уничтожения вражеских клеток-кораблей. Они хранятся в гранулах в неактивном состоянии, пока лимфоцит не вступит в бой с захватчиком [10]. Чтобы обеспечить безопасность мирного населения во время военных действий, боевые корабли размещают на поверхности устройство PD-1 (англ. programmed cell death — белок программируемой клеточной смерти), активация которого приводит к устранению излишне воинствующего Т-киллера. Существуют и другие механизмы для усмирения активированных боевых Т-лимфоцитов, например молекула CTLA-4 [11], [12].

К несчастью, об устройстве PD-1 знают и захватчики. Они вербуют мирных жителей (например фибробласты) и даже корабли защитников (миелоидные клетки, макрофаги, дендритные клетки, Т-лимфоциты), заставляя их работать на себя. Предатели помогают изменять сеть транспортных магистралей (ангиогенный эффект) и держать в ужасе окружающие города (поддержание воспаления), создают и рассылают дронов-диверсантов (продукция иммуносупрессирующих факторов) [13]. На поверхности некоторых кораблей предателей и самих захватчиков есть устройство PD-L1 — молекула, которая связывается с PD-1 (то есть его лиганд) и активирует самоликвидацию (апоптоз) боевого лимфоцита [12].

Несмотря на происки захватчиков, цитотоксические Т-лимфоциты достигают опухоли и атакуют злокачественные клетки. Для точного наведения на цель они используют устройство TCR, которое связывается с таким же комплексом «MHC—пептид», какой показала лимфоцитам клетка-разведчик, но на поверхности корабля захватчика. Распознав противника, Т-киллер высвобождает из гранул-хранилищ перфорин и гранзим [10], [14]. Дроны PRF группируются и вместе формируют в обшивке (мембране) захватчика канал, воспользовавшись которым гранзим попадает внутрь. Там он прицельно активирует служебные механизмы корабля противника (каспазы), что приводит к запуску программы самоликвидации [10]. Атаковав одновременно множество вражеских кораблей, защитники добиваются массивного разрушения города захватчиков. Обломки опухолевых клеток вновь собирают разведчики, чтобы использовать их для наведения новых отрядов боевых Т-киллеров и все этапы повторяются снова [6].

Благодаря уничтожению наиболее уязвимых для иммунной системы злокачественных клеток (феномен иммуноредактирования), а также благодаря присущей им изменчивости баланс может сместиться в сторону вражеской армии (может наступить фаза ускользания опухоли от иммунного надзора). Новые поколения захватчиков могут не иметь антигенов, известных защитникам, или убрать все молекулы MHC с поверхности кораблей, использовать устройства PD-L1, привлекать клеток-предателей и рассылать иммуносупрессирующих дронов [15].

Но зная основные этапы противоопухолевого ответа, можно помочь иммунным войскам победить захватчика [6]. Традиционные стратегии лечения опухолей (химиотерапия, лучевая и таргетная терапия) направлены на уничтожение как можно большего количества злокачественных клеток, что приводит к увеличению количества антигенов-мишеней. Применение дендритноклеточных вакцин повышает эффективность презентации антигенов, использование цитокинов усиливает активацию Т-лимфоцитов и ускоряет создание армии клонов, а ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (блокаторы PD-1 и CTLA-4) увеличивают количество Т-киллеров, достигающих цели [6]. Создание цитотоксических Т-лимфоцитов с химерным TCR (CAR-T) позволяет получить боевые корабли, нацеленные на желаемую антигенную мишень, и обходить отсутствие MHC на поверхности опухолевых клеток [16]. Наконец, сочетание различных методов иммунотерапии, воздействующих на разные этапы циклического противоопухолевого иммунного ответа, поможет окончательно победить коварных захватчиков [6], [15].

Литература

1. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 144, 646-674;
2. Страшней клешней на свете нет...;
3. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
4. Mark Yarchoan, Burles A. Johnson, Eric R. Lutz, Daniel A. Laheru, Elizabeth M. Jaffee. (2017). Targeting neoantigens to augment antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 17, 209-222;
5. Daniel S. Chen, Ira Mellman. (2017). Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature. 541, 321-330;
6. Gao D. (2019). Compound-therapy based on cancer-immunity cycle: promising prospects for antitumor regimens. Am. J. Cancer Res. 9, 212–218;
7. Emma Reeves, Edward James. (2017). Antigen processing and immune regulation in the response to tumours. Immunology. 150, 16-24;
8. Andrés Alloatti, Fiorella Kotsias, Joao Gamelas Magalhaes, Sebastian Amigorena. (2016). Dendritic cell maturation and cross-presentation: timing matters!. Immunol Rev. 272, 97-108;
9. Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов;
10. Ilia Voskoboinik, James C. Whisstock, Joseph A. Trapani. (2015). Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. Nat Rev Immunol. 15, 388-400;
11. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль;
12. Xianjie Jiang, Jie Wang, Xiangying Deng, Fang Xiong, Junshang Ge, et. al.. (2019). Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape. Mol Cancer. 18;
13. Garth W. Tormoen, Marka R. Crittenden, Michael J. Gough. (2018). Role of the immunosuppressive microenvironment in immunotherapy. Advances in Radiation Oncology. 3, 520-526;
14. Nele M. G. Dieckmann, Gordon L. Frazer, Yukako Asano, Jane C. Stinchcombe, Gillian M. Griffiths. (2016). The cytotoxic T lymphocyte immune synapse at a glance. J Cell Sci. 129, 2881-2886;
15. Jake S. O’Donnell, Michele W. L. Teng, Mark J. Smyth. (2019). Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 16, 151-167;
16. Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак.