Две линии иммунной обороны

Мы обитаем в мире, буквально кишащем патогенными микроорганизмами (бактериями, грибами, вирусами и паразитами), однако наши организмы оснащены совершенной системой защиты, позволяющей (в норме) не замечать опасного соседства. «Первая линия» иммунной обороны — врожденный иммунитет — уничтожает вторгшиеся в организм патогены на основе технологии «свой—чужой», распознавая черты, всегда присутствующие у «захватчиков», но отсутствующие в собственном организме. Если же инфекции удается прорваться, вступает в работу «вторая линия» — приобретенный, или адаптивный, иммунитет. Основанный на согласованной работе B- и T-лимфоцитов, он действует посредством специфических к конкретной инфекции антител и клеток-«убийц», уничтожающих зараженные клетки и саму инфекцию. В отличие от врожденного иммунитета, способность к распознаванию патогенов которого закодирована генетически, приобретенный иммунитет обучается распознавать новые «образы» врага и сохраняет память о нем, мгновенно «вспоминая», встретившись вновь.

Однако, обеспечивая необходимую защиту, иммунные механизмы скрывают и опасность: если «активационный барьер» слишком низок, иммунитет может активироваться собственными молекулами, что приводит к развитию аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Организация иммунной системы изучалась в течение XX века постепенно; в частности, нобелевскими премиями отмечены изучение строения антител и определение механизма распознавания Т-клетками инородных веществ. Однако только с работами Бётлера, Хоффмана и Стайнмана стали понятны механизмы, активирующие врожденный иммунитет и связывающие его с иммунитетом приобретенным.

Открытие сенсоров врожденного иммунитета

Пионерское открытие Жюля Хоффмана было сделано в 1996 году, когда он с коллегами исследовал, как дрозофила сопротивляется инфекциям [1]. Они работали на линиях мух, мутантных по нескольким генам, включая ген Toll, участвующий в эмбриональном развитии (за открытие роли этого гена также вручена Нобелевская премия в 1995 году). Хоффман с коллегами открыли, что мухи с мутантным геном Toll погибали при заражении бактериями или грибами, в то время как «дикий тип» чувствовал себя вполне сносно. В результате их работ был сделан вывод, что продукт этого гена — Toll-рецептор — «чувствует» патогенные микроорганизмы и запускает механизмы врожденного иммунитета.

Брюс Бётлер с коллегами, со своей стороны, искали рецепторы, которые могли бы активироваться элементом клеточной стенки бактерий липополисахаридом (ЛПС), который при попадании в кровь вызывает септический шок (чрезмерная активация иммунной системы, грозящая смертью). В 1998 году они обнаружили, что мыши, не реагирующие на введение ЛПС, имели мутации в гене, гомологичном Toll у дрозофил. Продукт этого гена — Toll-подобный рецептор — и оказался искомым сенсором липополисахарида [2]. Связывание ЛПС (обозначающее присутствие бактерий) активирует иммунитет и запускает воспаление, а чрезмерная концентрация ЛПС приводит к септическому шоку. Это открытие показало, что и членистоногие, и млекопитающие используют схожие стратегии противостояния бактериальным инвазиям.

Открытия Хоффмана и Бётлера фактически положили начало новой «горячей» области биологии: впоследствии было открыто более 10 Toll-подобных рецепторов, каждый распознающий свой «образ», характерный для разных групп микроорганизмов. Мутации в генах этих рецепторов увеличивают вероятность инфекционных заболеваний, а также хронических воспалительных болезней.

Новый игрок в команде адаптивного иммунитета

Еще в 1973 году Ральф Стайнман открыл новый тип клеток иммунитета с длинными отростками, названный им дендритными клетками. Его предположение было — что эти клетки активируют T-лимфоциты, играющие ключевую роль в приобретенном иммунитете и иммунной памяти. Это предположение блестяще подтвердилось в клеточных экспериментах, где добавление дендритных клеток к популяции Т-лимфоцитов способствовало формированию иммунитета [3–5].

Дальнейшие работы Стайнмана и других исследователей были направлены на то, чтобы понять, как приобретенный иммунитет определяет, — надо ли реагировать на то или иное вещество, или можно этого не делать. Обнаружилось, что дендритные клетки воспринимают сигналы от системы врожденного иммунитета, и это управляет их способностью активировать T-клетки. Это позволяет нашему иммунитету прицельно бороться с патогенными микроорганизмами, «не обращая внимания» на молекулы нашего собственного тела.

Фундаментальные науки — медицине

Достижения нобелевских лауреатов 2011 года пролили свет на подробности работы систем врожденного и приобретенного иммунитета. Это знание легло в основу создания новых стратегий лечения многих болезней, — например, новых вакцин против инфекций и попыток «натравить» собственную иммунную систему на раковые опухоли. В дополнение к этому, стало понятно, почему организм иногда начинает атаковать свои собственные ткани, что приводит к воспалительным и аутоиммунным заболеваниям.

Горькая ирония

Как известно, Нобелевская премия не вручается посмертно. Однако этот год стал исключением: 30 сентября после продолжительной борьбы с раковой опухолью скончался Ральф Стайнман, — буквально за несколько дней до объявления лауреатов премии. Нобелевский комитет не знал об этом, и обнародовал свое решение 3 октября. Несмотря на этот печальный казус, решение менять не будут. Работы Стайнмана легли в основу терапии дендритными клетками — перспективного способа лечения воспалительных и онкологических заболеваний. К сожалению, самому ему оказалось суждено стать жертвой такого заболевания [6], [7].

И снова мимо!..

Сегодня интернет пестрит сообщениями, что опять — в который уже раз! — Нобелевский комитет обошел своим решением российских ученых. Речь идет о  российском эмигранте Руслане Меджитове [8], который, вместе со своим (ныне уже покойным) учителем Чарльзом Дженуэем показал, что и у людей существуют Toll-подобные рецепторы [9]. Если бы Дженуэй был жив, то, скорее всего, именно он был бы третьим лауреатом премии (вместо Стайнмана), а сама премия была бы конкретно за врожденный иммунитет.

По материалам пресс-релиза Нобелевского комитета [10].

Литература

1. Bruno Lemaitre, Emmanuelle Nicolas, Lydia Michaut, Jean-Marc Reichhart, Jules A Hoffmann. (1996). The Dorsoventral Regulatory Gene Cassette spätzle/Toll/cactus Controls the Potent Antifungal Response in Drosophila Adults. Cell. 86, 973-983;
2. A. Poltorak. (1998). Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene. Science. 282, 2085-2088;
3. R. M. Steinman. (1973). IDENTIFICATION OF A NOVEL CELL TYPE IN PERIPHERAL LYMPHOID ORGANS OF MICE: I. MORPHOLOGY, QUANTITATION, TISSUE DISTRIBUTION. Journal of Experimental Medicine. 137, 1142-1162;
4. R. M. Steinman, M. D. Witmer. (1978). Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 75, 5132-5136;
5. G. Schuler. (1985). Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro. Journal of Experimental Medicine. 161, 526-546;
6. Нобелевскую премию присудили только что умершему от рака ученому. Но другого выбирать уже не будут. (2011). NewsRu;
7. Воронин Е. (2011). Ральф Стайнман. shvarz.livejournal.com;
8. Интервью с профессором Йельского университета Русланом Меджитовым;
9. Ruslan Medzhitov, Paula Preston-Hurlburt, Charles A. Janeway. (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 388, 394-397;
10. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011. (2011). The Nobel Prize.