Признаюсь: я химик по образованию, однако после университета долгое время не занимался своей наукой ни в каком виде. Учился я в 1990-х годах и биохимию узнавал по замечательной книжке Юрия Овчинникова «Биоорганическая химия», изданной в 1987 г. Когда 20 лет спустя я пришел в научную журналистику, стало понятно, что знания мои в биохимии и молекулярной биологии безнадежно устарели. Впрочем, в области белков и прочих высокомолекулярных соединений это было ожидаемо. Однако лично для меня было серьезным потрясением, когда я узнал, что таких простых веществ (или групп веществ), как витаминов, наука 2010-х выделяет всего 13 (табл. 1). А ведь когда я учился, их было более 30! Так что даже определение витамина как такового было уточнено.

К чему я все это говорю? Дело в том, что минимум четыре нобелевских лауреата по физиологии и медицине и четыре лауреата по химии (если считать Роберта Вудворда с его выдающимся синтезом витамина B12 [1]) были удостоены своих наград за открытие и исследование витаминов. И только один из них был удостоен премии за открытие конкретного витамина — витамина К, принесшего сразу двум людям высшую научную награду.

Речь идет о датском химике и физиологе по имени Карл Петер Хенрик Дам. Это весьма удивительный человек. Начнем с того, что он прожил довольно долгую жизнь по меркам XX века — 81 год, при этом в русской википедии [2] об этом человеке всего три строчки (в датской [3] — аж четыре!!!), а единственное, что не относится к его научной карьере в статье [4] в английской вики — это то, что он «родился и умер в Копенгагене». Неудивительно, что датский биохимический портал Biokemisk Forening в своей биографии Дама [5] (наиболее полной из имеющихся) называет ученого «самым малоизвестным датским нобелевским лауреатом», про которого написаны всего «жалкие 13 строчек» в большой энциклопедии.

Тем не менее кое-что о Даме можно рассказать. Он родился в семье, имевшей отношение к медицине. Его отец — известный фармацевт и историк фармации Эмиль Дам, написавший вместе с Оге Шеффером фундаментальное исследование по истории аптечного дела в Дании. Предполагалось, что Хенрик пойдет по стопам отца, однако этого не случилось. В 1914 г. он начал обучение по программе химического машиностроения в копенгагенском политехе (сейчас — Датский технический университет). Потом какое-то время стажировался у известного химика Нильса Бьеррума (рис. 1А), который занимался комплексными (или по-современному, координационными) соединениями.

И только в 1923 г. получил должность ассистента в физиологической лаборатории Копенгагенского университета. До его нобелевского открытия оставалось шесть лет. Впрочем, до этого времени он еще успел в 1925 г. пройти стажировку у австрийского аналитика Фрица Прегля (рис. 1Б), нобелевского лауреата 1923 года за создание методов микроанализа веществ.

С 1928 г. в созданном на деньги Рокфеллера Датском институте биохимии и физиологической химии (де-факто — подразделение медицинского факультета Копенгагенского университета) Дам занимался исследованиями биохимии холестерина (рис. 2).

Он кормил цыплят обезжиренной пищей, почти лишенной холестерина. Через несколько недель такой бесхолестериновой диеты у животных начиналась тяжелая геморрагия — кровоизлияния. Оказалось, кровь у цыплят перестала сворачиваться. Разумеется, первой гипотезой было то, что на свертываемость крови влияет холестерин. Однако добавление чистого холестерина к такой диете не спасало цыплят. Зато спасало добавление зерна. Вывод: дело не в жирном спирте, а в некоем жирорастворимом «факторе», который и влияет на свертываемость крови. Ключевая работа Дама вышла в журнале Nature за 1935 г. [6]. В ней он уже использует не слово «фактор», а слово «витамин». Тут и буква появилась — буква K, от слова «коагуляция», которое и по-немецки, и по-датски тоже пишется с этой буквы (в английском это слово начинается с «С» — coagulation).

И здесь пригодились способности Дама к микроанализу. Нужно было выделить витамин и установить его структуру. Для этого Дам скооперировался с человеком, который уже прославился исследованием и синтезом других витаминов и в 1937 г. получил за свои работы Нобелевскую премию по химии, — швейцарцем Паулем Каррером (рис. 3А).

После выделения витамина Дам и Каррер поняли, что на самом деле существует два витамина К. Однако в финальной части работ их опередила американская команда во главе с профессором биохими университета в Сент-Луисе Эдуардом Аделбертом Дойзи (рис. 3Б).

Профессор Дойзи в 1939 году смог выделить по отдельности обе разновидности витамина (они нашлись в люцерне и в рыбной муке, их назвали K1 и К2), сумел определить их структуры (в итоге оказалось, что на самом деле К2 (менахинон) — это тоже не одно, а два родственных вещества: МК-4 и МК-7 (рис. 4) и провести их направленный синтез.

Дам занялся применением искусственного витамина К. Область применения оказалась обширной: остановка кровотечений (мы помним, что в 1939 г. началась Вторая мировая война), применение у новорожденных (от геморрагии тогда умирало много младенцев), лечение заболеваний печени... Кстати, датчане особо отмечают, что одним из первых младенцев, который стал получать витамин К для предотвращения кровотечений, стала будущая королева Дании Маргрете II, правящая Данией и поныне. Она родилась 16 апреля 1940 года. Так Хенрик Дам, возможно, спас свою будущую королеву. И много, очень много других жизней.

Давайте теперь немного отвлечемся от биографии нашего лауреата, благо свое главное открытие уже совершил, и вернемся к самому витамину К. Что мы о нем знаем сейчас?

Точную функцию витамина ученые не знали до 1974 года, когда при помощи больших доз антагониста витамина К, хорошо известного медикам варфарина (рис. 5А), сразу в трех лабораториях был изолирован протромбин (он же фактор II) — неактивный предшественник белка тромбина (рис. 5Б), инициирующего свертывание крови.

Выяснилось, что витамин К играет особую роль в работе фактора II в процессе коагуляционного каскада.

Он является необходимым кофактором для фермента гамма-глутамил карбоксилазы (GGCX), который добавляет карбоксильные группы в остатки глутаминовой кислоты в факторах II, VII, IX и X, одновременно окисляя витамин К. Эти остатки превращаются в остатки гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla), соответственно меняя конформацию белков.

Другой фермент, эпокси-редуктаза витамина К (VKORC), восстанавливает витамин К до активной формы, и он снова участвует в коагуляционном каскаде. Собственно говоря, именно VCORC и является мишенью для современных антикоагулянтов.

Впрочем, не коагуляцией единой важен витамин К. Такие зависимые от витамина К домены (Gla-домены) известны уже у 17 белков человека. Помимо факторов свертывания крови, эти белки участвуют в минерализации костной ткани (остеокальцин), миграции клеток (периостин) и т.д. Некоторые исследования даже указывают на связь нехватки витамина К и развития болезни Альцгеймера.

Теперь вернемся к первооткрывателю витамина. В 1941 г. Дам отправился с лекциями в США. Однако пока датчанин читал лекции, США объявили войну Германии, оккупировавшей Данию в 1940 г. Возвращение отложилось. Как отложилась и Нобелевская премия, которую Нобелевский комитет на самом деле с 1941 г. ежегодно «присуждал» Даму, но сами премии в 1940–1943 годах не вручались. Только в 1944 г. Хенрик Дам и Эдуард Дойзи были официально названы лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Говорить, что Дам получил «нобеля» только за открытие витамина К — совершенно неправильно. Как отмечают исследователи его биографии, главным и решающим вкладом стал огромный объем работ, который он сделал в 1930-х годах, особенно — клиническое применение витамина, спасшего тысячи жизней. К сожалению, нобелевская церемония в 1944 г. не проводилась в Стокгольме, и свою премию Дам получал в США, а нобелевскую лекцию читал уже в 1946 г., по возвращении на родину [7]. Статистика показывает, что после получения Нобелевской премии публикационная активность ученого сильно падает. Оно и понятно — лекции, выступления, приемы, слава. На науку не остается времени, да и мотивация часто падает, когда вершина уже покорена. Но о Хенрике Даме такого сказать нельзя. Посмотрите на график его публикаций по годам — как говорится, комментарии излишни (рис. 6) [8].

Он вообще оказался очень плодотворен, опубликовав более 400 работ за свою жизнь. После войны он отошел от классической биохимии и стал нутриционистом — специалистом по питанию. Продолжил изучать витамин К, много сил отдал витамину Е. Особо важной считают его работу о роли витамина Е в качестве антиоксиданта.

Уникальной чертой Дама стало то, что он, будучи главным экспертом по питанию в своей стране на протяжении трех десятилетий и нобелевским лауреатом впридачу, оставался абсолютно непубличным человеком, который считал свою премию случайной, хотя и приятной наградой. Он регулярно говорил, что наличие «нобеля» совершенно не означает, что такой человек особенно талантлив, и тем более заслуживает того, чтобы выступать в качестве «эксперта» за пределами своей компетенции (ох, как же он прав! Слушался бы его, к примеру, Люк Монтанье [9] с его «ДНК-телепортацией» или поддерживающий ВИЧ-дениализм Кэри Муллис).

Именно поэтому я хочу завершить свой рассказ о Хенрике Даме цитатой из той же самой статьи на Biokemisk Forening: «Как исследователь и как человек Дам, похоже, принадлежал к последнему поколению, обладающему всеми классическими добродетелями» [5].

Первоначально статья была опубликована в блоге автора на сайте Политехнического музея [10].

Литература

1. Роберт Вудворд: евангелист органической химии;
2. Википедия: «Дам, Хенрик Карл Петер»;
3. Википедия (дат.): Henrik Dam;
4. Википедия (англ.): Henrik Dam;
5. Henrik Dam — Nobelprismodtager og ernæringsforsker. Портал Biokemisk Forening;
6. H. DAM. (1935). The Antihæmorrhagic Vitamin of the Chick.: Occurrence And Chemical Nature. Nature. 135, 652-653;
7. The discovery of vitamin K, its biological functions and therapeutical application. Нобелевская лекция Х. Дама (1946);
8. Møller M.K. (1999). Dam og de Blødende Kyllinger (speciale, Aarhus Universitet, Denmark);
9. Нобелевскую премию 2008 года по физиологии и медицине вручили за вирусологические исследования;
10. Паевский А. «Остановивший кровь». Сайт политехнического музея..