Конкурс «Био/Мол/Текст»-2024/2025

Эта работа опубликована в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «Био/Мол/Текст»-2024/2025.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Раковые заболевания являются причиной каждой шестой смерти на планете по данным Всемирной организации здравоохранения. Классическими способами лечения опухолей являются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Химиотерапия — это системный яд, который вводится в организм пациента для того, чтобы убить раковые клетки. Однако лишь маленький процент препарата накапливается в опухоли и убивает раковые клетки. Химиотерапевтические препараты вызывают токсические эффекты на здоровых тканях, и чаще всего страдают сердце и почки пациентов. Накопление химиотерапевтических препаратов в опухоли может быть улучшено с помощью их инкапсуляции в наночастицы для адресной и контролируемой доставки [1].

Доставить наночастицы в опухоль можно, используя несколько подходов. Классический метод основывается на эффекте повышенной проницаемости и удержания (англ. Enhanced permeability and retention effect, EPR). Для того, чтобы получать достаточное количество молекул, необходимых им для роста, раковые клетки посылают сигналы кровеносным сосудом для начала ангиогенеза [2]. Однако ангиогенез опухоли порождает сеть рыхлых и дырявых сосудов, с медианным размером пор 0,6 мкм [3]. При этом из-за высокой плотности клеток отток лимфы из опухоли затруднен. Таким образом, в классическом методе наночастицы проникают в опухоль через дырявую и рыхлую сосудистую сеть с длительным удержанием за счет сниженного лимфодренажа. Однако недавние исследования и клинические данные бросают вызов этой концепции, раскрывая альтернативные пути и подходы доставки лекарств с помощью наночастиц [4].

Комплементарным подходом доставки наночастиц в опухоль является активное нацеливание на рецепторы, сверхэкспрессирующиеся на поверхности раковых клеток. Для этого поверхность наночастиц модифицируется белками, обладающими высокой аффиностью, т.е. способными хорошо связываться с целевыми белками на раковых клетках [5]. Чаще всего для высвобождения лекарства из наночастиц требуется их интернализация раковыми клетками. То есть перед тем, как выпустить свою нагрузку, наночастицы должны зайти внутрь клетки. Этот процесс часто занимает часы, поэтому наночастицы должны обладать достаточной стабильностью и медленно высвобождать лекарство [6].

Эффективность лечения зависит от максимальной концентрации лекарства в раковых клетках: чем выше концентрация, тем эффективнее лечение. Но из-за повышенной плотности клеток в опухоли и неравномерной сети сосудов, наночастицы с медленным высвобождением лекарства не могут затронуть клетки, находящиеся вдали от сосуда, что приводит к малой эффективности лечения, возможному возвращению опухоли, а также к увеличенному риску метастазирования.

Недавно группой ученых из Института биоорганической химии РАН, НИЯУ МИФИ и Сеченовского университета был предложен новый способ доставки лекарств — FlaRE (Flash Release in Endothelium), который основывается на быстром накоплении наночастиц в сосудах опухоли или рядом с ней и быстром высвобождении нагрузки. В данном подходе интернализация наночастиц раковыми клетками не требуется. Более того, не обязательно накопление наночастиц непосредственно в сосудах опухоли. Фактором, определяющим применимость наночастиц в данным подходе, является их быстрое разрушение (за минуты) и высвобождение лекарства. При таком профиле разрушения лекарственные молекулы не успевают вывестись из сосуда кровотоком, а наоборот, по градиенту концентраций пропитывают ткань намного глубже, чем при использовании наночастиц с медленным профилем разрушения. Быстрое высвобождение лекарства из наночастиц создает лавинообразный эффект, что увеличивает пиковую концентрацию лекарства в раковых клетках, улучшая эффективность терапии. Данный подход был подтвержден не только теоретически, но и экспериментально, и опубликован в журнале Nature Communications [7].

Что мешает накоплению наночастиц в опухоли? Как эффективно доставить лекарство к опухоли? Ответы на эти и другие вопросы ищите в видео.

Литература

1. Michael J. Mitchell, Margaret M. Billingsley, Rebecca M. Haley, Marissa E. Wechsler, Nicholas A. Peppas, Robert Langer. (2021). Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Discov. 20, 101-124;
2. Путь к спасению: клеточная и генная терапии в борьбе с заболеваниями периферических артерий;
3. Hiroya Hashizume, Peter Baluk, Shunichi Morikawa, John W. McLean, Gavin Thurston, et. al.. (2000). Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness. The American Journal of Pathology. 156, 1363-1380;
4. Fan Tong, Yufan Wang, Huile Gao. (2024). Progress and challenges in the translation of cancer nanomedicines. Current Opinion in Biotechnology. 85, 103045;
5. Victoria Olegovna Shipunova, Anna Samvelovna Sogomonyan, Ivan Vladimirovich Zelepukin, Maxim Petrovich Nikitin, Sergey Mikhailovich Deyev. (2021). PLGA Nanoparticles Decorated with Anti-HER2 Affibody for Targeted Delivery and Photoinduced Cell Death. Molecules. 26, 3955;
6. Nazila Kamaly, Basit Yameen, Jun Wu, Omid C. Farokhzad. (2016). Degradable Controlled-Release Polymers and Polymeric Nanoparticles: Mechanisms of Controlling Drug Release. Chem. Rev.. 116, 2602-2663;
7. Ivan V. Zelepukin, Olga Yu. Griaznova, Konstantin G. Shevchenko, Andrey V. Ivanov, Ekaterina V. Baidyuk, et. al.. (2022). Flash drug release from nanoparticles accumulated in the targeted blood vessels facilitates the tumour treatment. Nat Commun. 13.