Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.

---

Партнер номинации — медицинская компания «Инвитро».

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Сахарный диабет (СД) — бич и гроза сегодняшнего времени. Как и другие неинфекционные заболевания, имеющие сходные факторы риска, сахарный диабет представляет собой угрозу здоровью и развитию человечества. Главной причиной смерти больных являются сердечно-сосудистые осложнения: инфаркты, инсульты, сердечная недостаточность. На фоне всемирной тенденции к увеличению количества больных сахарным диабетом ошеломительные результаты получили в исследовательской работе EMPA-REG OUTCOME в 2015 году [1], когда было показано, что антидиабетические препараты способны защищать больных от сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее механизмы кардиопротекции остались неясны. В этой статье попытаемся понять, почему защищать сердце при СД важно, и почему результаты EMPA-REG OUTCOME были ошеломительными.

СД представляет собой хроническое заболевание, сопровождающееся повышенным уровнем глюкозы в крови — гипергликемией. Происходит это либо вследствие нарушения секреции инсулина при СД I типа, либо из-за неспособности клеток организма адекватно реагировать на инсулин — при инсулинорезистентности СД II типа. Подробнее об инсулине и СД I типа рассказано в статье «Сахарный диабет, или охота на поджелудочную железу» [2].

О СД было известно еще в Древнем Египте: в манускриптах 2050–1650 гг. до н. э. «Кахунских (Лахунских) папирусов» приводится рецепт под названием «Лечение женщин, испытывающих жажду». Об этой болезни можно найти упоминания и в древнейшем медицинском манускрипте Древнего Египта — папирусе Эберса (рис. 1), который был создан еще в 1500 г. до н. э. В нем диабет описан как состояние, сопровождающееся обильным выделением мочи.

Сам термин «диабет» ввел древнеримский врач Аретеус (Aretaeus, Аретей Каппадокийский), который жил во II в. н. э. (рис. 2). Ему принадлежит и первое клиническое описание диабета. В 30–50 гг. н.э. Аретей Каппадокийский, сравнивая болезнь с «прохождением воды по сифону», дал ей название «диабет» (от греч. «диабайно» — «проходить через», «протекать»).

С тех пор представления о диабете претерпели колоссальные изменения, сместившись с парадигмы «недержания мочи» до парадигмы «повышенный уровень глюкозы в крови», когда представлялась правильной более агрессивная тактика лечения диабета со строгим контролем уровня сахара, и, наконец, до «инсулиновой недостаточности».

Причины СД II типа до конца не ясны. Это многофакторное заболевание (как гипертоническая болезнь, например), которое связано с избыточным весом, ожирением, возрастом, этнической принадлежностью и семейным анамнезом, курением, гиподинамией, гестационным диабетом матери (СД, возникающей во время беременности), диетой (в частности, потреблением напитков и продуктов с высоким содержанием сахаров) [3–5]. Многие из этих факторов риска можно свести к минимуму, поэтому в лечении диабета большое внимание уделяется правильному образу жизни и диете.

В настоящее время почти полмиллиарда человек страдает СД. Если темпы роста количества пациентов останется прежним, число больных диабетом может возрасти до 629 миллионов в 2045 году (рис. 3) [6].

В то время как основное бремя заболеваемости ложится на страны с низким и средним доходами, в странах с высоким доходом заболеваемость начала снижаться. Тем не менее еще 352 миллиона людей с нарушенной толерантностью к глюкозе — т. н. предиабетом — представляют собой подводную часть айсберга, имея высокий риск развития диабета.

Чаще всего СД возникает на фоне уже имеющейся инсулинорезистентности (ИР). ИР — это состояние, при котором клетки инсулинозависимых тканей (печеночной, мышечной, жировой) теряют чувствительность к инсулину. В них начинает поступать меньше глюкозы, а поджелудочная железа в ответ вырабатывает еще больше инсулина. Возникает избыток инсулина в крови — так называемая гиперинсулинемия (ГИ). ГИ приводит к различным нарушениям в нашем организме. Во-первых, избыток инсулина способствует активации симпатической нервной системы, что приводит к повышению артериального давления. Во-вторых, инсулин повышает обратное всасывание ионов Na в почечных канальцах — это приводит к накоплению Na и Ca в клетках. При накоплении этих электролитов в стенке сосудов повышается чувствительность сосудистых рецепторов к действию сосудосуживающих факторов — возникает вазоконстрикция (сужение сосудов), что также повышает артериальное давление. Помимо прочего, избыток инсулина приводит к утолщению сосудистой стенки, внося вклад в прогрессирование атеросклероза, а также к активации ряда тромбогенных факторов, вследствие чего нарушается функция тромбоцитов, что может быть причиной инфарктов и инсультов.

Теперь становится ясно, что при СД нарушается нормальное функционирование сосудистой стенки — это явление называется эндотелиальной дисфункцией. Это приводит к таким осложнениям как сердечно-сосудистые заболевания, слепота, почечная недостаточность. Так, наличие СД II типа увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в три раза [7], [8].

Современные препараты для лечения диабета эффективно снижают уровень глюкозы. Тем не менее большинство пациентов с сахарным диабетом II типа имеют очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.

Поскольку основной причиной осложнений диабета является повышенный уровень сахара в крови, логично было бы предположить, что снижение уровня глюкозы будет снижать кардиоваскулярный риск. Однако на сегодняшний момент убедительных данных того, что контроль гликемии сам по себе снижает сердечно-сосудистый риск, нет. Оказалось, что если слишком агрессивно снижать уровень сахара у больных диабетом, то кардиоваскулярный риск, наоборот, возрастает [9]. Это лишний раз доказывает, что СД II типа не только характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови, но и сопровождается метаболическими нарушениями (ИР и ГИ), которые являются определяющими факторами в развитии осложнений. Вот почему даже простое снижение давления и холестерина заметно больше влияет на снижение сердечно-сосудистого риска, чем нормализация уровня глюкозы в крови.

Затем выяснилось, что не все препараты для лечения диабета безопасны — они могут увеличивать кардиоваскулярный риск [10], а в 2008 году FDA (Управление США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами), а затем и EMA (Европейское медицинское агентство), ввели требование обязательной оценки безопасности всех антидиабетических препаратов с проверкой нулевой гипотезы об отсутствии увеличения риска сердечно-сосудистых исходов на фоне нового препарата по сравнению с плацебо [11], [12].

Сегодня препараты для лечения СД II типа должны как минимум не увеличивать, а лучше всего уменьшать кардиоваскулярный риск.

Препарат, который сильнее всего снижает риск сердечной смерти, относится к группе ингибиторов белка-переносчика натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (SGLT2) эмпаглифлозина [13]. Когда ученые стали изучать этот препарат, выяснилось, что он снижает кардиоваскулярный риск не только за счет контроля уровня глюкозы, но и за счет каких-то метаболических изменений (пока не совсем ясно, каких).

Существуют два типа белков-переносчиков: SGLT1 и SGLT2. SGLT1 — это белки, которые располагаются в стенке эпителиальных клеток прямой части проксимального почечного канальца, а также в клетках кишечника, сердца, скелетных мышц [14]. SGLT2 находятся на щеточной каемке эпителиоцитов проксимального отдела почечного канальца. Эти белки в почечных канальцах переносят одновременно ионы натрия и глюкозу из просвета канальца внутрь клетки. Из эпителиоцита глюкоза затем переносится белками GLUT2 в кровь (рис. 4). Такой транспорт глюкозы в почечных канальцах называется реабсорбцией.

Бóльшая часть (примерно 90%) всей профильтрованной глюкозы реабсорбируется с помощью SGLT2. Эмпаглифлозин ингибирует SGLT2 и почти не ингибирует SGLT1. Он также снижает почечную реабсорбцию глюкозы, то есть лишняя глюкоза уходит прямо с мочой. Это называется «глюкозурия». Именно глюкозурия отвечает за главный побочный эффект этого препарата — мочеполовые инфекции: бактерии, для которых глюкоза служит питательной средой, заселяют мочевой пузырь и могут вызывать мочеполовые инфекции.

Действие эмпаглифлозина не зависит от инсулина и функции клеток поджелудочной железы, то есть он будет вызывать глюкозурию независимо от ИР. При ухудшении фильтрационной способности почек сахароснижающий эффект препарата ослабевает, поэтому он малоэффективен у пациентов с почечной недостаточностью.

Эмпаглифлозин приводит к ряду положительных метаболических эффектов: уменьшению массы тела, снижению артериального давления, уменьшению альбуминурии (это лежит в основе нефропротекции), снижению уровня мочевой кислоты, уменьшению риска гипогликемии и др. Механизмы остаются неясными: считается, что натрийурез (выделение натрия с мочой) вызывает осмотический диурез, снижение объема циркулирующей крови, что приводит к снижению систолического и диастолического артериального давления. В результате уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, что улучшает функцию сердца, особенно у пациентов со сниженной функцией. Однако другие мочегонные средства, которые вызывают осмотический диурез, не имеют такого кардиопротективого эффекта. Это значит, что имеются другие механизмы кардиопротекции. Так, рассматривают активацию антиоксидантных и противовоспалительных свойств путем снижения миокардиальной экспрессии провоспалительного цитокина IL-6 и iNOS и уменьшения перекисного окисления липидов [15]. Эмпаглифлозин оказывает и другие метаболические эффекты (рис. 5).

Это не означает, что эмпаглифлозин можно использовать в качестве средства для снижения давления — гипотензивные препараты эффективнее снижают давление. Однако для некоторых категорий пациентов дополнительные кардиопротективные эффекты очень важны.

До сих пор нет четкого понимания кардиопротективного действия эмпаглифлозина, но понятно, что оно плейотропное — множественное. Также не совсем ясно, можно ли распространять полученные данные на других представителей класса ингибиторов SGLT2, — это вопрос как раз изучается. Тем не менее работы последних лет показали, что лечение сахарного диабета не должно заключаться только в нормализации уровня сахара в крови — гораздо большее значение для прогноза жизни играют метаболические эффекты.

Сегодня эмпаглифлозин прочно занял свою нишу в лечении СД, однако продолжаются исследования, направленные на понимание механизма действия этого препарата.

Литература

1. Bernard Zinman, Christoph Wanner, John M. Lachin, David Fitchett, Erich Bluhmki, et. al.. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 373, 2117-2128;
2. Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу;
3. Fumiaki Imamura, Laura O'Connor, Zheng Ye, Jaakko Mursu, Yasuaki Hayashino, et. al.. (2016). Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction. Br J Sports Med. 50, 496-504;
4. The InterAct consortium. (2013). Consumption of sweet beverages and type 2 diabetes incidence in European adults: results from EPIC-InterAct. Diabetologia. 56, 1520-1530;
5. V. S. Malik, B. M. Popkin, G. A. Bray, J.-P. Despres, W. C. Willett, F. B. Hu. (2010). Sugar-Sweetened Beverages and Risk of Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care. 33, 2477-2483;
6. IDF diabetes atlas. (2017). International Diabetes Federation;
7. Goodarz Danaei, Carlene MM Lawes, Stephen Vander Hoorn, Christopher JL Murray, Majid Ezzati. (2006). Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment. The Lancet. 368, 1651-1659;
8. The Emerging Risk Factors Collaboration. (2010). Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. The Lancet. 375, 2215-2222;
9. . (2008). Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 358, 2545-2559;
10. Stephanie Smooke, Tamara B. Horwich, Gregg C. Fonarow. (2005). Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure. American Heart Journal. 149, 168-174;
11. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. (2012). European Medicines Agency;
12. Søren L. Kristensen, David Preiss, Pardeep S. Jhund, Iain Squire, José Silva Cardoso, et. al.. (2016). Risk Related to Pre–Diabetes Mellitus and Diabetes Mellitus in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Circ Heart Fail. 9;
13. Bernard Zinman, Christoph Wanner, John M. Lachin, David Fitchett, Erich Bluhmki, et. al.. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 373, 2117-2128;
14. Y Kanai, W S Lee, G You, D Brown, M A Hediger. (1994). The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose.. J. Clin. Invest.. 93, 397-404;
15. Ioanna Andreadou, Panagiotis Efentakis, Evangelos Balafas, Gabriele Togliatto, Constantinos H. Davos, et. al.. (2017). Empagliflozin Limits Myocardial Infarction in Vivo and Cell Death in Vitro: Role of STAT3, Mitochondria, and Redox Aspects. Front. Physiol.. 8;
16. Vladimir V. Salukhov, Tatiana Y. Demidova. (2017). Empagliflozin as a new management strategy on outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. DM. 19, 494;
17. Hiddo J.L. Heerspink, Bruce A. Perkins, David H. Fitchett, Mansoor Husain, David Z. I. Cherney. (2016). Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus. Circulation. 134, 752-772.