История одной эпидемии

«Забытые» инфекции: оспа, корь, туберкулез, чума, холера, бешенство… Читая или мимолетно слыша о них, мы вряд ли задумываемся, насколько они опасны. Хотя не так давно одно только слово «испанка» или «полиомиелит» заставляло людей в панике бежать друг от друга! При этом упоминание оспы, наоборот, было приглашением в дом больного на «вечеринку». Зачем же тогда понадобилось ее ликвидировать? И, кстати, может быть ужасы о болезнях несколько преувеличены, и нет большой необходимости бороться с ними с помощью вакцинации? Об этом мы рассказывали в партнерском спецпроекте «Вакцинация», а в статьях этого цикла давайте вернемся в прошлое, чтобы узнать, «из какого сора» рождалась современная медицина и профилактика болезней.

---

Партнер спецпроекта — «Национальная иммунобиологическая компания», фармацевтический холдинг, созданный госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства важных для национальной безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов.

В тайге много опасностей, однако обычно мы боимся того, что можем увидеть или почувствовать: хищных зверей, кусающегося гнуса, ядовитых змей. Но кто бы мог заподозрить крошечных клещей в том, что они являются резервуаром для многих болезней, наиболее грозная из которых — клещевой энцефалит?

В отличие от бактериальных инфекций, распространяемых клещами (болезнь Лайма, туляремия, Ку-лихорадка и другие [1]), возбудителем клещевого энцефалита являются вирусы из семейства Flaviviridae. Заражение происходит в момент укуса, потому что концентрация возбудителя высока именно в слюнных железах паразита [2]. Правда, важен не только факт заражения: на развитие и тяжесть болезни влияют свойства вируса (рис. 1), его количество, а также возраст пострадавшего (пожилые люди обычно болеют тяжелее молодых).

На территории России носителями вируса клещевого энцефалита являются: собачий клещ (Ixodes ricinus), клещ Павловского (Ixodes pavlovskyi) и таежный клещ (Ixodes persulcatus) [4]. Эти паукообразные путешествуют с птицами и животными, поэтому их распространенность немного меняется от года к году, однако основные опасные регионы более-менее постоянны [5]:

• Сибирь,
• Урал,
• Алтайский край,
• Дальний Восток;
• из районов, близлежащих к Москве, — Костромская, Тверская и Ярославская области, а также Дмитровский и Талдомский районы (рис. 2А и Б).

Несмотря на то, что симптоматика развивается только у 30–35% от всех зараженных [6], клещевой энцефалит зачастую протекает тяжело и имеет две фазы [7], [8]:

• первая волна с относительно легкими симптомами (головная боль, усталость, общее недомогание) длится 5–10 дней;
• вторая волна наступает через 1–30 дней после первой и характеризуется различными проявлениями поражения центральной нервной системы: менингитом, энцефалитом, менингоэнцефалитом, миелитом, радикулитом. Наиболее опасен энцефалит: примерно у 40%, перенесших его, на всю жизнь остаются стойкие нарушения здоровья [8].

Считается, что женщины заражаются этим вирусом реже мужчин [8]. Это может быть связано с тем, что деятельность, требующая долгого пребывания в лесах (геологоразведка, лесничество, охота), больше распространена среди представителей сильного пола. Однако это всего лишь предположение, и на самом деле никакого различия между заболеваемостью среди мужчин и женщин может не быть, поскольку статистика по клещевым инфекциям занижена.

Есть еще одна неприятная информация: зоны обитания энцефалитных клещей расширяются. Их стали находить там, где раньше никогда не видели (например, в высокогорье Альп и Скандинавских странах). «Виновато» в этом глобальное потепление, вырубка лесов, а также широкая доступность экстремального и экологического туризма [8].

Убийца из тайги

Клещевой энцефалит — «медленная» инфекция, симптомы которой растягиваются во времени и могут длиться более месяца (инкубационный период тоже длительный: 7–28 дней). Долгое время этот вирус встречался исключительно на малонаселенных территориях, поэтому ученые заинтересовались им только в первой половине ХХ века, когда в СССР началось исследование Дальнего Востока.

В середине 1930-х годов красноармейцы вместе со строительными отрядами пробирались вглубь тайги. Их продвижение сильно тормозила таинственная болезнь, которая сопровождалась лихорадкой, шейно-плечевыми парезами, судорогами, затруднением дыхания. Многие заболевшие умирали (уровень смертности превышал 30%). К сожалению, смертность в отрядах была в принципе высока, поэтому тревогу из-за «токсического гриппа» (как тогда называли клещевой энцефалит) забили быстро.

Первые догадки о том, что болезнь связана с тайгой, появились у командующего Дальневосточной армией Василия Блюхера и начальника неврологического отделения военного госпиталя во Владивостоке Александра Панова. В 1935 году Панов направляет в Народный Комиссариат СССР по здравоохранению докладную записку с просьбой организовать научную экспедицию, чтобы найти причины этой тяжелой нейроинфекции [9]. Также он указал, что «грипп» приводит к воспалению головного мозга или энцефалиту, поэтому появились предположения, что это японский энцефалит — заболевание с высокой летальностью, которое переносится комарами, и наблюдается в Японии с конца XIX века.

В 1937 году такая экспедиция состоялась (рис. 3). Возглавил ее вирусолог Лев Александрович Зильбер, за плечами которого уже был опыт ликвидации вспышек чумы и оспы на юге страны. Он быстро понял (чуть позже это было подтверждено учеными из его экспедиции), что болезнь передается не воздушно-капельным путем и не через укусы мошкары, а с помощью таежных клещей.

Подробнее об экспедиции Зильбера читайте в статье «Биомолекулы» «Клещевой энцефалит: крошечный укус — серьезные последствия».

Благодаря этой информации, ввели первое средство профилактики: ежедневные осмотры, которые позволили снизить заболеваемость [9]. К сожалению, в самой экспедиции не обошлось без жертв: заболело несколько человек, среди которых был молодой ученый Михаил Чумаков.

До начала Великой Отечественной Войны на Дальнем Востоке побывало еще две экспедиции: в 1938 году (ее фактическим руководителем был знаменитый советский вирусолог Анатолий Смородинцев) и в 1939 году [2]. Они подтвердили ведущую роль клещей в распространении болезни, а также добавили новые штаммы к коллекции, привезенной Зильбером. Появились первые научные публикации о клещевом энцефалите, и с 1940-х годов началось его подробное изучение в разных районах нашей страны, а также за рубежом.

Эра вакцин

Новая болезнь бросила ученым множество вызовов: как лечить, как бороться, как предотвращать... Осмотры, хотя и позволили снизить заболеваемость, в качестве профилактики не годились. Уничтожить паразитов напалмом с помощью химии не представлялось возможным. Помочь могла только вакцина.

Разработали ее очень быстро: первый прототип появился в конце 1937 года, а идея родилась еще во время экспедиции Зильбера. Успехи в терапии сывороткой из крови переболевших натолкнули начальника северного отряда Елизавету Левкович на мысль об инактивированной вакцине. Вместе с Анатолием Смородинцевым и Надеждой Каган, которая вскоре заразится клещевым энцефалитом и погибнет от него, им удалось получить так называемую «мозговую вакцину». Она представляла собой суспензию 5% инактивированной формалином мозговой ткани белых мышей, зараженной вакцинным штаммом «Софьин» [2], [3].

Полевые испытания прошли в 1939 году во время третьей экспедиции на Дальний Восток. Они были более чем успешны: среди привитых (1987 заключенных) заболело девять человек и все выздоровели, а в группе контроля (2387 рабочих) было 37 больных, 12 из которых умерли [2]. Препарат стали готовить к массовому производству, но началась война и стало не до клещей.

До середины 1950-х годов «мозговую» вакцину использовали ограниченно: на нее наблюдалось достаточно много негативных реакций, поэтому исследования продолжались. Следующая вакцинная разработка появилась в 1949 году. Это была «яичная» вакцина, созданная врачом-эпидемиологом Антониной Шубладзе и вирусологом Отаром Анджапаридзе. Ее основой была суспензия из 5% зараженной вирусом ткани куриных эмбрионов, обработанной формалином. В 1957 году препарат запустили в производство в Томском институте вакцин и сывороток, но так и не использовали из-за низкой эффективности [11]. В 1950-х годах томские ученые предприняли попытку разработать живую вакцину, но она оказалась реактогенной и тоже была снята с производства [11].

Единственным эффективным и относительно безопасным препаратом, которым стали прививать геологов, лесников и местных жителей, оказалась «мозговая» вакцина. К 1953 году ее немного усовершенствовали и отправили на конвейер. Сначала она была поливалентной, но в 1957 году было решено, что будут использовать только один вакцинный штамм — «Софьин» [11].

От заболевания вакцина защищала прекрасно, но с безопасностью были проблемы: на ее введение наблюдались аллергические реакции, в том числе — демиелинизирующий энцефалит [11]. За годы наблюдений наивысшим был показатель в 1 случай на 20 000 привитых, что довольно-таки много [3]. Эту проблему пытались решить с помощью уменьшения количества мозговой ткани в суспензии, но не получили желаемого результата.

Чтобы снизить реактогенность, было необходимо очистить препарат от ткани животных [11], однако технологии 1950-х годов сделать этого не позволяли. Лишь в 1960 году была экспериментально подтверждена теория размножения (культивации) вирусных частиц в клеточных культурах. Это открыло новые возможности для производства вакцин. Через два года Томский институт вакцин и сывороток совместно с московским Институтом полиомиелита и вирусных энцефалитов приступили к разработке культуральной вакцины против клещевого энцефалита на основе вируса, выращенного в клетках соединительной ткани куриных эмбрионов (фибробластах). В 1964 году началось ее массовое производство [11], [14]. Вакцина была представлена в двух вариантах: жидком и сухом (лиофилизат).

Сначала для производства использовали вакцинный штамм «Пан», который выделили от лаборанта, заразившегося при работе с вирусами. Однако в середине 1970-х его заменили на более эффективные: «Софьин» (использовали в препаратах, произведенных в Москве) и «205» (применяли в Томске, подробнее о нем читайте чуть ниже). По сравнению с «мозговой» вакциной реактогенность новой оказалась гораздо ниже, а эффективность оставалась на высоком уровне [14].

Тем не менее новая разработка была еще далека от идеала: для формирования защиты требовалось четырехкратное введение высоких доз препарата — 1 мл независимо от возраста — и ежегодный бустер [3]. Это было неудобно, снижало данные по эффективности (не все пациенты доделывали курс прививок) и повышало реактогенность.

Настоящий прорыв произошел в 1980-х годах, когда разработали третье поколение вакцин против клещевого энцефалита. С этого времени их стали производить не только в СССР, но и в Европе (импортные препараты основаны на европейских штаммах вируса, однако защищают от других подтипов). Они тоже являются цельновирионными инактивированными, но, благодаря современной технологии очистки и инактивации вирусных частиц, стали безопаснее предшественников.

Если в вакцине образца 1964 года присутствовала клеточная среда (она так и называлась «культуральная, неочищенная, неконцентрированная») [3], то сейчас производители используют несколько этапов очистки. Кроме того, в современных препаратах вирусные частицы концентрированны. Эти технологические особенности повышают безопасность (теперь на введение вакцин в основном наблюдаются самопроходящие легкие реакции) и эффективность, позволяет уменьшить необходимое количество доз и дозировку препарата (рис. 5).

Современные вакцины против клещевого энцефалита, такие как «ЭнцеВир» и «ЭнцеВир Нео детский», являются концентрированными инактивированными препаратами. Живых вирусов они не содержат. При их производстве мы используем специально адаптированный вакцинный штамм «205», который выделили из клеща в Хабаровском крае в 1973 году. В течение нескольких лет его ослабляли с помощью пассажей и только в 1978 году стали использовать в вакцинах. Исследования на животных показывают, что он дает отличную защиту от дальневосточного, европейского и сибирских подтипов вируса клещевого энцефалита.
В процессе производства мы инактивируем вирусные частицы, поэтому прививка не может стать причиной заражения клещевым энцефалитом. Кроме того, чтобы сделать вакцины еще более безопасными, мы используем многочисленные стадии очистки: ультра- и микрофильтрацию, адсорбционную и гель-хроматографию. Внедрение этих методов позволило выйти на новый уровень безопасности вакцин: очистка снижает вероятность побочных эффектов на их введение.

Современные вакцины защищают не менее 95% привитых (или минимум 95 человек из 100) [8]. Иммунитет на год формируется через две недели после второй прививки; более длительную защиту обеспечивает введение третьей, ревакцинирующей, дозы (смотрите инфографику на рисунке 6).

Бустеры делают каждые 3–5 лет. Для эффективной защиты нужно придерживаться именно таких интервалов, не сокращая их. Три года, конечно, срок небольшой, и фактически вакцина защищает дольше, однако жителям эндемичных районов (Сибирь, Дальний Восток, Алтайский край) и людям старше 50 лет лучше не рисковать и делать ревакцинации в сроки, указанные в инструкции.

Если после вакцинации прошло шесть и более лет, вам могут порекомендовать сдать анализ на титр антител, либо пройти курс заново. Тем не менее исследования показывают, что в подавляющем большинстве случаев даже при длительном перерыве будет достаточно всего одной бустерной дозы [15].

Можно ли обойтись без прививки?

Конечно, можно! Если вы живете или работаете в эндемичном районе, но при этом не робкого десятка и не прочь поэкспериментировать, можете испытать судьбу. Скажу больше: так как прививка не дает 100% гарантии и, при встрече с зараженным клещом, 3–5 из 100 привитых могут-таки заболеть (обычно заболевание у привитых протекает в легкой форме, без осложнений), не следует пренебрегать репеллентами (аэрозолями, отпугивающими назойливых насекомых и клещей) и самоосмотрами. Однако имейте в виду, что безопаснее снимать клещей с одежды: если зараженный паразит вас укусит, риск заражения очень высок! В отношении репеллентов тоже есть ограничения: они действуют строго определенное время, и их надо правильно хранить, чтобы не снижать эффективность.

Важно понимать, что в плане профилактики необходимо опираться только на средства, доказавшие свою эффективность в большом количестве исследований (в том числе независимых). Клещевой энцефалит слишком опасное заболевание — не позволяйте себя обманывать!

Есть ли надежда навсегда избавиться от этой болезни?

Клещевой энцефалит хоть и относительно редкая, но опасная нейроинфекция. Она может оставить стойкие нарушения здоровья и снизить качество жизни. Вирус поражает внутренние органы и ЦНС, а его осложнениями в том числе являются пожизненные параличи. К тому же у дальневосточного штамма, эндемичного на территории нашей страны, достаточно высокая смертность — до 25–30% [20]. Отлично, что появилась возможность защититься от болезни с помощью прививок! Но так как вакцинация не дает длительного иммунитета (все-таки 4–6 лет не так уж и много), возникает вопрос, поможет ли она искоренить клещевой энцефалит на корню. В конце концов, массовая вакцинация творит чудеса, и есть воодушевляющий пример оспы…

Увы, но опыт борьбы с оспой здесь не применим. Вирусы Variola major и Variola minor, которые вызывали ее, циркулировали только среди людей (конечно, у них есть родственники, поражающие животных, но тогда о них практически ничего не знали: об этом я рассказывала в статье «Оспа — забытая победа (небольшой эпидемиологический детектив)» [21]). Клещевой энцефалит — более коварный возбудитель: он широко распространен среди животных, а клещи — лишь переносчики. Но даже если уничтожить их, это не приведет к ликвидации болезни. Ведь каждый год фиксируются случаи заражения через некипяченое молоко коров и коз (алиментарный путь передачи вируса составляет около 7% от всех случаев заболевания [22])!

Привить большинство носителей-животных, конечно, можно, но кто будет этим заниматься? Это слишком дорогое удовольствие, и вряд ли в нем есть большой практический смысл. Правильнее будет не «корректировать» природу, а сосредоточиться на профилактике и совершенствовать именно ее. Думаю, что советские ученые, которые в глухой тайге впервые «держали в руках» вирусы клещевого энцефалита, согласились бы с этим.

Литература

1. Какие болезни переносят клещи? (2024). Федеральная Служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор);
2. Nadezhda M. Kolyasnikova, Vladimir I. Zlobin, Aidar A. Ishmukhametov, Viktor V. Maleev. (2021). History of the discovery and study of tick-borne encephalitis in Russia: three Far Eastern expeditions (1937–1939). Terapevticheskii arkhiv. 93, 1407-1412;
3. T. Yu. Kozlova, L. M. Khantimirova, A. V. Rukavishnikov, V. A. Shevtsov. (2018). Analysis of Efficacy and Safety of Tick-Borne Encephalitis Vaccines. Biopreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie. 18, 33-41;
4. Чичерина Г.С., Морозова О.В., Панов В.В., Романенко В.Н., Бахвалов С.А. & Бахвалова В.Н. (2015). Особенности инфекции вирусом клещевого энцефалита Ixodes persulcatus Schulze и Ixodes pavlovskyi Pomerantsev в период роста численности и трансформации видовой структуры сообщества иксодид. Вопросы вирусологии. 60, 42–46;
5. О перечне эндемичных территорий по клещевому вирусному энцефалиту в 2023 году. (2024). Федеральная Служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор);
6. Hills S., Gould C., Cossaboom C. (2024). Tick-Borne Encephalitis. Centers for Disease Control and Prevention;
7. Factsheet about tick-borne encephalitis (TBE). (2024). European Centre for Disease Prevention and Control;
8. ВОЗ: еженедельный эпидемиологический бюллетень. Вакцины против клещевого энцефалита. (2011). Всемирная организация здравоохранения;
9. Гуляева С.Е., Овчинникова А.А., Гуляев С.А. & Кулагин В.Н. (2007). Клещевой энцефалит: история изучения в Приморском крае. Сибирский научный медицинский журнал. 4, 78–81;
10. Клещевой энцефалит: крошечный укус — серьезные последствия;
11. Полиомиелит: убийца из XX века;
12. Дроздов С.Г., Погодина В.В. & Лашкевич В.А. (2009). Академик М. П. Чумаков - борец с вирусными инфекциями. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 6, 4–7;
13. https://cyberleninka.ru/article/n/istoriya-proizvodstva-vaktsin-dlya-profilaktiki-kleschevogo-entsefalita-v-g-tomske-ot-mozgovoy-vaktsiny-do-vaktsiny-entsevir/viewer;
14. а. Погодина В.В., Щербинина М.С., Герасимов С.Г. & Колясникова Н.М. (2015). Современные проблемы специфической профилактики клещевого энцефалита. Сообщение I: Вакцинопрофилактика в зоне доминирования сибирского подтипа возбудителя. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 14, 77–84;
    б. Погодина В.В., Щербинина М.С., Левина С.Л., Герасимов С.Г. & Колясникова Н.М. (2015). Современные проблемы специфической профилактики клещевого энцефалита. Сообщение II: особенности иммунитета в зоне доминирования сибирского подтипа возбудителя. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 14, 65–73;
15. Rudolf Schosser, Anja Reichert, Ulrich Mansmann, Bernd Unger, Ulrich Heininger, Reinhard Kaiser. (2014). Irregular tick-borne encephalitis vaccination schedules: The effect of a single catch-up vaccination with FSME-IMMUN. A prospective non-interventional study. Vaccine. 32, 2375-2381;
16. Худолей В.Н., Замятина Е.В., Кропоткина Е.А., Лукашова Л.В., Лепёхин А.В., Данчинова Г.А. et al. (2008). Результаты исследования эпидемиологической эффективности йодантипирина как средства экстренной профилактики клещевого энцефалита. Бюллетень сибирской медицины. 7, 461–464;
17. Лепехин А.В., Ильинских Е.Н., Лукашова Л.В., Замятина Е.В., Портнягина Е.В., Бужак Н.С. et al. (2016). Новые подходы к экстренной профилактике и лечению вирусных инфекций на примере клещевого энцефалита и гриппа. Медицинский совет. 4, 82–87;
18. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Клещ-Э-Вак. (2023). Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации;
19. M. S. Shcherbinina, O. A. Barkhaleva, O. S. Dorokhova, A. A. Movsesyants. (2020). Effectiveness of Specific Prevention of Tick-Borne Encephalitis. Biopreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie. 20, 174-186;
20. Петручук О.Е., Соловова С.О. & Давлетшин Ф.А. (2013). Профилактика клещевого энцефалита в среднем Поволжье и Предуралье. Бюллетень Национального научно-исследовательского института общественного здоровья имени Н. А. Семашко. 2, 224–230;
21. Оспа — забытая победа (небольшой эпидемиологический детектив);
22. Утенкова Е.О. & Савиных Н.А. (2021). Клещевой энцефалит в России и Европе (обзор). Медицинский альманах. 2, 13–21..