https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/products-and-services/promotions/russia-promos.html?cid=PJT6312-WPR2373-russiapromos-FURL-0620-EU
Подписаться
Оглавление
Биомолекула

Клещевой энцефалит: крошечный укус — серьезные последствия

Клещевой энцефалит: крошечный укус — серьезные последствия

  • 22680
  • 0,0
  • 0
  • 5
Добавить в избранное print
Обзор

Укус клеща может стать причиной не одной, а нескольких опасных инфекций.

Рисунок в оригинальном разрешении.

иллюстрация Ирины Ефремовой

Лекарства против вируса клещевого энцефалита не существует, и единственная эффективная мера борьбы с этой болезнью — вакцинация. В новой статье нашего спецпроекта о вакцинах мы получше познакомимся с иксодовым клещом — переносчиком опасных инфекций; поговорим о мерах предосторожности на природе; и, конечно же, расскажем о важности вакцинации, благодаря которой клещи перестают быть угрозой.

Вакцинация

Zimin Foundation

Генеральный партнер спецпроекта — Zimin Foundation.


«Национальная иммунобиологическая компания»

Партнер публикации этой статьи — «Национальная иммунобиологическая компания», фармацевтический холдинг, созданный госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства важных для национальной безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов.


Изобретение вакцин кардинально изменило жизнь человечества. Многие болезни, уносившие тысячи, а то и миллионы жизней ежегодно, теперь практически не встречаются. В этом спецпроекте мы не только рассказываем об истории возникновения вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно говорим о каждой вакцине, включенной в Национальный календарь прививок, а также вакцинах против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей болезней, какие существуют варианты вакцин и чем они различаются между собой, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Для соблюдения объективности мы пригласили стать кураторами спецпроекта Александра Соломоновича Апта — доктора биологических наук, профессора МГУ, заведующего лабораторией иммуногенетики Института туберкулеза (Москва), — Сусанну Михайловну Харит — доктора медицинских наук, профессора, руководителя отдела профилактики НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург), — а также Сергея Александровича Бутрия — педиатра, автора блога «Заметки детского врача».

Клещевой энцефалит — это заболевание вирусной природы. Ежегодно на территории северной Евразии регистрируется до 13 тысяч случаев заражения этой эндемической (распространенной в отдельных регионах) инфекцией [1]. Обычно клещевой энцефалит протекает бессимптомно, однако может вызвать серьезные нарушения в работе центральной нервной системы [1].

К сожалению, несмотря на существование эффективных вакцин против клещевого энцефалита, данную болезнь пока не удалось победить окончательно [1], [2]. Связано это с недостаточной информированностью и неполным охватом вакцинами людей из групп риска, а также с глобальными изменениями климата, которые приводят к увеличению численности популяции клещей и расширению их ареала [2], [3].

Победить инфекцию, имеющую такой природный резервуар, как клещевой энцефалит, очень непросто. Способность патогенов распространяться через укусы насекомых делает их трудно уловимыми. А вот пример победы над болезнью, атакующей исключительно людей, у нас есть — это элиминация натуральной оспы. О том, как это было, можно узнать из статьи «Оспа — забытая победа (небольшой эпидемиологический детектив)» [4]. — Ред.

А ведь ученые и врачи середины XX века приложили огромные усилия, чтобы остановить клещевой энцефалит, и ведущая роль в этом принадлежала нашим соотечественникам. Благодаря самоотверженному труду советских исследователей было проведено несколько экспедиций на Дальний Восток, в результате которых удалось установить переносчика заболевания — иксодового клеща.

Историческая хроника: как был открыт клещевой энцефалит

Пионеры открытия клещевого энцефалита — советские ученые. В 30-е гг. XX века выполнение планов «пятилеток» индустриализации привели к активному освоению новых территорий Дальнего Востока. В таежные регионы начали мигрировать строители и солдаты Красной Армии. Однако в скором времени у приезжих стало наблюдаться сезонное заболевание, признаки которого (внезапное начало и тяжелое течение болезни, высокая смертность и симптомы поражения мозга) не были похожи на известные ранее инфекции. Изначально заболевание было названо «токсическим гриппом», но позже, в 1935 году, врач-невропатолог Александр Гаврилович Панов охарактеризовал его как энцефалит (воспаление головного мозга). Хабаровскими врачами было замечено, что пик заболеваемости приходится на весенне-летний период, и они выдвинули предположение о вирусном происхождении данного энцефалита, посчитав, однако, что передается он воздушно-капельным путем [5].

В 1937 году Наркомздравом СССР была организована экспедиция по изучению эпидемий энцефалита на Дальнем Востоке. Руководил ею Лев Александрович Зильбер, советский вирусолог и иммунолог. В состав экспедиции входили врачи самых разных специальностей: вирусологи, эпидемиологи, невропатологи, энтомологи, патологоанатомы и лаборанты (рис. 1).

Фотопортрет Льва Александровича Зильбера

Рисунок 1а. Фотопортрет Льва Александровича Зильбера (1894–1966).

Участники экспедиции на Дальний Восток

Рисунок 1б. Участники экспедиции на Дальний Восток 1937 года. В центре — Л.А. Зильбер, слева от него — Е.Н. Левкович.

Изучив истории болезней, Зильбер пришел к выводу, что загадочный вирус передается трансмиссивно, т.е. через укусы насекомых, а не воздушно-капельным путем, как думали ранее. За время работы экспедиции были установлены причины и условия возникновения клещевого энцефалита, определена роль иксодового клеща в этом процессе, выделено 29 штаммов вируса, описаны клиническая картина и патологическая анатомия заболевания. Зильбер представил полученные результаты в Госсанинспекцию 20 августа 1937 года и тогда же дал название новой болезни — «весенний (весенне-летний) эпидемический энцефалит или клещевой энцефалит» [5].

К сожалению, за время работ по изучению вируса клещевым энцефалитом заразились некоторые члены экспедиции: М.П. Чумаков, В.Д. Соловьёв, Е.Ф. Гневашева. У М.П. Чумакова развился паралич рук, были поражены слух и тройничный нерв (он отвечает за чувствительность тканей лица и работу жевательных мышц), у В.Д. Соловьёва был затронут зрительный нерв [5]. Впоследствии М.П. Чумаков, перенесший энцефалополиомиелит (воспаление веществ головного и спинного мозга), продолжил работать и изучать болезнь , от которой он пострадал, а также возглавил Институт полиомиелита. Ученый, проживший 83 года, завещал коллегам посмертное изучение собственного мозга на предмет хронического клещевого энцефалита [6].

Подробнее о вкладе Михаила Петровича Чумакова во внедрение живой оральной полиовакцины читайте в статье «Полиомиелит: убийца из XX века» нашего спецпроекта [7]. — Ред.

Примечательно, что сразу по возвращении Л.А. Зильбер, А.Д. Шеболдаева и еще одна участница экспедиции, Т.М. Сафонова, были арестованы по ложному обвинению в распространении вируса японского энцефалита, который передается с комарами и впервые был обнаружен в Японии в 1930 году . Дальнейшие экспедиции по изучению клещевого энцефалита организовывались уже без участия Зильбера (рис. 2), а болезнь продолжала уносить жизни.

А. Д. Шеболдаева и Т. М. Сафонова провели в лагерях 10 лет; Л.А. Зильбера освободили в 1939 году, потом снова арестовывали с 1940 по 1944 гг. — Ред.

Наконец, во время третьей экспедиции в 1939 году была проведена первая иммунизация населения вакциной против клещевого энцефалита. Результаты оказались впечатляющими: она привела к снижению заболеваемости в 10 раз среди привитых [5]. Смерти ученых не были напрасны.

В 1941 году Сталинской премией 1 степени «За открытия в 1939 году возбудителей заразных заболеваний человека, известных под названием „Весенне-летний и осенний энцефалиты“, и за разработку успешно применяемых методов их лечения, одобренных Наркомздравом СССР» были награждены: Е.Н. Павловский, Анатолий Александрович Смородинцев, Е.Н. Левкович, Полина Андреевна Петрищева, М.П. Чумаков, В.Д. Соловьев, А.К. Шубладзе [5]. Руководитель и участники первой экспедиции, арестованные по ложному обвинению — Л.А. Зильбер, А.Д. Шеболдаева и Т.А. Сафонова — не были представлены к награждению.

История открытия и изучения вируса

Рисунок 2. История открытия и изучения вируса клещевого энцефалита.

1935 год — врач-невропатолог Александр Гаврилович Панов охарактеризовал так называемый «токсический грипп» как энцефалит (воспаление оболочек головного мозга).
1937 годНаркомздравом СССР была организована экспедиция по изучению эпидемий энцефалита на Дальнем Востоке. Руководил экспедицией Лев Александрович Зильбер, советский вирусолог и иммунолог.
1938 год — вторая экспедиция на Дальний Восток под руководством академика Евгения Никаноровича Павловского. Параллельно в Москве ведется разработка первой вакцины от клещевого энцефалита.
1939 год — третья экспедиция под руководством Исаака Иосифовича Рогозина, начало использования первой вакцины на основе ткани мозга мышей.
1948 год — клещевой энцефалит впервые диагностирован на территории Европы, в Чехословакии. Там он получил название «центрально-европейский энцефалит».
1958 год — отказ от первой вакцины был вызван обнаружением случаев поствакцинального энцефалита.
1963–1964 гг. — М.П. Чумаков и Е.Н. Левкович создали первую инактивированную вакцину (штамм «Софьин») с использованием клеток куриного эмбриона.
1971 год — Кристиан Кунц создал первую европейскую вакцину против КЭ.

иллюстрация Ирины Ефремовой

Клещ — носитель опасного вируса

Итак, клещевой энцефалит — это вирусное заболевание. Вызывают его вирусы, относящиеся к семейству Flaviviridae, род Flavivirus. Переносчиками большинства вирусов этого семейства являются членистоногие, а именно — комары и клещи. Вирусы с таким механизмом передачи называются арбовирусами. Укус комара, носителя соответствующего арбовируса, может стать причиной гепатита С, желтой лихорадки, лихорадки Зика, лихорадки денге, японского энцефалита и некоторых других инфекций . Часть из них относится к так называемым тропическим болезням, тогда как, например, гепатит С и японский энцефалит встречаются и в других регионах, в том числе и в России. Лихорадка Зика же какое-то время вызывала повышенный интерес из-за ее возможного мирового распространения. Сегодня специалисты рекомендуют проявлять осторожность путешественникам в эндемичные по лихорадке регионы — тропические и экваториальные районы Океании и Америки.

Подробнее о некоторых из вышеназванных заболеваний можно прочитать в статьях «Биомолекулы»: «Гепатит C: решенная проблема?», «Вирус Зика: глобальная угроза?», «Вирус Зика: мнимая паника или реальная угроза?», «Мир до и после изобретения вакцин» [8–11]Ред.

Переносчиками клещевого энцефалита, как следует из названия, являются клещи. В России к ним относятся клещи трех видов: таежный клещ (Ixodes persulcatus), собачий клещ (Ixodes ricinus) и Павловский клещ (Ixodes pavlovskyi) (рис. 3). Иногда переносчиками также выступают клещи рода Dermacentor (D. pictus, D. silvarum), Haemaphysalis (H. concinna) и другие. Предположительно, переносить вирус клещевого энцефалита могут еще около 14 видов клещей, однако их вклад в общую эпидемическую обстановку не так велик [6]. Если клещ является носителем вируса (вирусофорный клещ), то он остается заразным на протяжении всей своей жизни, которая составляет 2–4 года, и даже передает это свойство своим потомкам [12]. Популяция зараженных клещей постоянно поддерживается за счет того, что они питаются кровью различных животных, как домашних, так и диких (в особенности грызунов), которые становятся своеобразным резервуаром для инфекции. Клещи кусают больное животное и получают вирус.

Иксодовые клещи

Рисунок 3а. Иксодовые клещи. Голодный таежный клещ (Ixodes persulcatus).

сайт «Вредители SOS»

Иксодовые клещи

Рисунок 3б. Иксодовые клещи. Напитавшийся кровью собачий клещ (Ixodes ricinus).

Заболеваемость клещевым энцефалитом носит сезонный характер. Связано это с активностью клещей — переносчиков вируса. Ранней весной клещи просыпаются голодными, и им нужно напиться крови, чтобы дать потомство. Поэтому таежный клещ наиболее активен весной и летом, а именно в период с мая по июнь. Собачий же клещ имеет два пика активности: первый приходится на период с мая по июнь, второй — с августа по сентябрь. Наиболее опасными по клещевому энцефалиту в России на сегодняшний день остаются Северо-Западный, Уральский, Сибирский и Дальневосточный регионы . Собачий клещ распространен в основном в Европейской части нашей страны, таежный также встречается на Урале, Дальнем Востоке и в Сибири. Павловский клещ обитает в некоторых районах Дальнего Востока и Сибири (рис. 4) [13]. Популяция клещей увеличивается, когда выдается теплая зима и влажное лето.

Последние данные об эндемичных территориях Российской Федерации по клещевому вирусному энцефалиту можно найти на сайте РоспотребнадзораРед.

Регионы России, эндемичные по клещевому энцефалиту

Рисунок 4. Регионы России, эндемичные по клещевому энцефалиту (данные за 2020 год).
Наиболее опасные регионы — республики Алтай, Удмуртия, Кемеровская, Томская, Тюменская, Челябинская, Саратовская, Кировская, Костромская, Вологодская, Ленинградская, Новосибирская, Псковская области, Пермский край, Приморский край, Еврейская автономная область.

Вирусофорные клещи распространены практически по всему Евразийскому континенту: они обитают в Германии, Австрии, Франции, Чехии, Венгрии, Польше, Словакии и на Британских островах (рис. 5). Встречаются инфицированные клещи и в северных провинциях Китая, в Монголии и в Японии, на острове Хоккайдо [6].

Распространенность Ixodes ricinus

Рисунок 5а. Распространенность Ixodes ricinus на территории стран Европейского Союза по состоянию на сентябрь 2020 года.

Красным цветом обозначены регионы, где соответствующий вид клеща был зарегистрирован, желтым — куда он был привнесен, но распространение его неизвестно, светло-зеленым и темно-зеленым — регионы, предположительно и установлено свободные от клещей.

Распространенность Ixodes persulcatus

Рисунок 5б. Распространенность Ixodes persulcatus на территории стран Европейского Союза по состоянию на сентябрь 2020 года.

Красным цветом обозначены регионы, где соответствующий вид клеща был зарегистрирован, желтым — куда он был привнесен, но распространение его неизвестно, светло-зеленым и темно-зеленым — регионы, предположительно и установлено свободные от клещей.

Среднегодовой показатель заболеваемости вирусом

Рисунок 5в. Среднегодовой показатель заболеваемости вирусом клещевого энцефалита на 100 тысяч жителей, данные за 2018 год.

Самые большие показатели зарегистрированы в Латвии, Литве, Эстонии, Финляндии, Швеции, Словении, Австрии, Словакии, Чехии.

Заразиться вирусом клещевого энцефалита можно как трансмиссивно (через укус инфицированного животного), так и алиментарно (при употреблении в пищу сырого молока, а также продуктов, приготовленных на его основе). Чаще всего инфицировано козье молоко, реже — коровье (рис. 8) [12]. В последнее время алиментарный путь заражения человека клещевым энцефалитом становится все более редким явлением. Напрямую от человека к человеку вирус не передается. Организм человека становится для возбудителя своего рода тупиком: обычно присосавшегося клеща обнаруживают и убивают; в результате распространение инфекции прекращается. Крайне редко встречаются случаи аэрозольного заражения после вдыхания вируса (обычно — среди сотрудников научных лабораторий, изучающих вирусы). Также можно заразиться, если раздавить клеща и втереть вирус в кожу или расчесать место укуса.

Возможные пути заражения человека

Рисунок 8. Возможные пути заражения человека вирусом клещевого энцефалита. В основном клещи питаются кровью диких лесных животных, а не человека.

Следует знать, что, помимо вируса клещевого энцефалита, клещи переносят и другие опасные заболевания (табл. 1). К сожалению, против большинства из них вакцин не существует, и единственный способ избежать болезни — это не дать клещу себя укусить. Считается, что инфицированный клещ должен находиться на теле человека более 36 часов для того, чтобы успеть заразить его такими заболеваниями как туляремия и боррелиоз. Однако эти данные актуальны для США, тогда как аналогичных данных для Евразийского континента нет [17], [18]. Поэтому в наших широтах пренебрегать мерами безопасности не стоит — своевременное обращение к специалисту поможет избежать осложнений. Например, для постконтактной профилактики болезни Лайма взрослым и детям старше 8 лет врач может назначить доксициклин (однократно 4,4 мг/кг веса, но не более 200 мг).

Таблица 1. Заболевания, переносимые клещами. Таблица составлена на основании информации с сайта «Энцефалит.ру»
Название заболевания Возбудитель Инкубационный период Поражаемые органы Симптомы
Иксодовый клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) Бактерии рода Borrelia В среднем 1–2 недели, может удлиняться или, наоборот, уменьшаться Нервная система, сердце, кожа, суставы I стадия. Характерное покраснение кожи — мигрирующая кольцевидная эритема, другие поражения кожи.
II стадия. Признаки поражения головного мозга: менингит, менингоэнцефалит, неврит, головная боль, фотобоязнь, двусторонний паралич лицевого нерва. Иногда — нарушение работы сердечно-сосудистой системы и лимфоцитома кожи.
III стадия. Поражение суставов (артралгии, артриты), поражения нервной системы, поражения кожи.
Моноцитарный и гранулоцитарный эрлихиозы человека Микроорганизмы рода Ehrlichia. 1–21 день, клинические проявления через 2–6 недель Воспаление в различных органах; гранулемы печени и костного мозга Широкий спектр симптомов, к основным относят лихорадку, головную боль, миалгию, тошноту, рвоту, потливость, окоченение
Бабезиоз Паразиты рода Babesia 1–3 недели, иногда несколько месяцев Паразиты поражают эритроциты. К группе риска относятся люди с пониженным иммунным статусом (пожилые, носители хронических заболеваний, пациенты с удаленной селезенкой, ВИЧ-инфицированные). Лихорадка, озноб, слабость, анемия, иногда — гемолитическая лихорадка с высокой температурой, боли в животе, головные боли, желтуха, увеличение селезенки и печени.
Гранулоцитарный анаплазмоз человека Бактерия Anaplasma phagocytophilum От 3 дней до 3 недель Бактерии проникают в гранулоциты и разносятся по всему организму Озноб, слабость, головные боли, мышечные боли. Иногда — боль в животе, тошнота и рвота. Безжелтушный гепатит, признаки бронхита
Сыпной тиф Бактерии из группы риккетсий 4–6 дней Бактерии проникают в эндотелий сосудов, развитие эндоваскулита Гриппоподобные симптомы: головная боль, повышение температуры тела, лихорадка, мышечная боль. Появление сыпи на 4–5 день заболевания. Увеличиваются печень и селезенка, иногда развивается бронхит.
Туляремия Бактерия Francisella tularensis 3–7 суток Возбудитель проникает в организм через кожу, слизистые оболочки глаза, органов пищеварения и дыхательных путей. Соответственно различают бубонную, глазно-бубонную, абдоминальную (кишечную), легочную и другие формы заболевания. Лихорадка, головные боли, диарея, опухание лимфатических узлов, повреждение кожи.

Как не стать жертвой клеща

Клещ может укусить любого. В группе повышенного риска оказываются все люди, которые проживают, работают или отдыхают в сельской местности, выезжают на природу. В России в 2018 году клещами было укушено 521 107 человек и диагностирован 1721 случай заболевания клещевым энцефалитом [19]. Чаще всего причиной заражения становится укус взрослого клеща, намного реже — укус нимфы. Они, как и личинки, предпочитают мелких животных.

Места, в которых чаще обнаруживают клещей

Рисунок 9. Места, в которых чаще обнаруживают клещей. При осмотре тела после прогулки им следует уделять особое внимание. Однако осматривать необходимо всю кожу.

адаптировано по материалам сайта WebMD

Конечно, лучший способ избежать болезни — вакцинация против энцефалита. Однако, привиты вы или нет, во время выездов на природу стоит помнить о дополнительных мерах защиты от укусов. Уберечься от множества инфекций, которые передают клещи, вам помогут следующие правила:

  • не ложиться на траву;
  • выбирать для стоянок места с минимумом растительности (например, хвойный лес);
  • максимально защищать тело одеждой. Идеальный «противоклещевой костюм» выглядит так: одежда с длинными рукавами и штанинами, манжеты рукавов плотно прилегают к коже, штанины заправлены в сапоги или гольфы, носки с плотной резинкой, на воротнике нет застежек, либо они очень плотные, на голове — капюшон, пришитый к рубашке, или косынка;
  • следует отдавать предпочтение одежде светлых цветов, поскольку на светлом фоне клещ становится более заметным;
  • применять репелленты;
  • обрабатывать одежду акарицидными средствами;
  • вернувшись домой, снять одежду, внимательно осмотреть ее, а затем всю поверхность тела. Уделить внимание зонам, покрытым волосами, подмышечным впадинам, зоне за ушами и под коленями. Самые частые места укусов клещей представлены на рис. 9;
  • домашних животных после возвращения с прогулки тщательно осматривать и сразу удалять клещей;
  • не приносить в дом растения и любые другие предметы, на которых могут сидеть клещи.

Что делать, если укусил клещ?

Присосавшегося клеща нужно как можно быстрее удалить. Лучше всего это сделать в травмпункте. Если быстро добраться до врача не получается, придется действовать самостоятельно. Клеща нужно захватить как можно ближе к поверхности кожи пинцетом, обернутым чистой марлей или ниткой, которую нужно завязать у самого хоботка. Затем аккуратно вытянуть его вверх (рис. 10). Не надо давить на тельце клеща — это выдавливает зараженную жидкость из него в рану.

Сняв клеща, следует хорошо вымыть руки с мылом, а место укуса обработать медицинским спиртом, йодом, одеколоном или любой другой дезинфицирующей жидкостью. Если на месте укуса осталась черная точка, скорее всего, это хоботок клеща. Не нужно стараться его вытащить и ковырять иголкой. Достаточно обработать йодом, позже он выйдет сам. В интернете можно встретить рекомендацию, что на клеща нужно налить масло, якобы тогда он задохнется и отпадет сам. Так делать не стоит, этот способ не очень эффективен. При использовании масла клещ испытывает стресс и начинает выпускать в рану жидкость, при этом извлечь его становится еще труднее — тельце становится жирным и скользким.

Правильное удаление клеща

Рисунок 10. Правильное удаление клеща.

(1) Захватите клеща пинцетом или пальцами, обернутыми чистой марлей.
(2–3) Аккуратно вытяните клеща.
(4) Хорошо помойте с мылом руки и место укуса. Обработайте место укуса антисептиком.

По поводу того, что делать с удаленным клещом, рекомендации специалистов разнятся. Иногда советуют обязательно сохранить его в баночке в холоде и доставить в больницу, откуда он будет отправлен в лабораторию. Но в реальности анализы клещей на заражение проводят редко. По большому счету, сохранение клеща не имеет особого смысла: привитому человеку инфекция не страшна, а к непривитым все равно не предпринимают никаких мер, пока не появятся симптомы. Существует рекомендация вводить в целях постконтактной профилактики иммуноглобулин, но его эффективность сомнительна [20]. Таким образом, на всякий случай клеща стоит сохранить, но если не получилось — ничего страшного.

Виновник заболевания — вирус клещевого энцефалита

Мы уже выяснили: сам по себе укус клеща не вызывает энцефалит. Для этого животное должно быть носителем вируса рода Flavivirus. Остановимся на этих вирусах подробнее.

После того, как вирус попадает в организм и заражает клетки, те начинают продуцировать по крайней мере три вида частиц: незрелые неинфекционные частицы, частично зрелые и зрелые инфекционные частицы (рис. 11а) [2], [21]. Зрелые частицы (вирионы) имеют сферическую форму и размер до 50–60 нм в диаметре [21], [22]. По структурной организации вирусная частица напоминает матрешку. Верхний слой — это мембрана, которая состоит из соответствующих белков (M) и из липидов клеток хозяина со встроенными в них белками вирусной оболочки (E) (рис. 11б) [21]. Белок Е считается наиболее важным структурным белком вируса, так как именно он отвечает за сборку вирусной частицы и ее связывание с рецептором клетки. Под этой матрешкой скрывается матрешка поменьше — вирусный белковый капсид, который состоит из нескольких копий капсидного белка (C) и покрывает сердце вируса — нуклеиновую кислоту. В случае вирусов рода Flavivirus это одноцепочечная молекула РНК положительной полярности, размер которой составляет примерно 11 тысяч нуклеотидов [2].

Структура вируса клещевого энцефалита

Рисунок 11. Структура вируса клещевого энцефалита.

(a) — криоэлектронная микрофотография частиц вируса, выделенных и очищенных из культуры инфицированных клеток. Черными галочками обозначены зрелые частицы вируса, белыми — частично зрелые. Белыми стрелками обозначены незрелые частицы, а черными стрелками — поврежденные частицы вируса. Масштаб — 100 нм.
(б) — схематическое изображение вириона вируса клещевого энцефалита. В липидную мембрану (светло-голубой цвет) встроены белки Е и М (обозначены желтым и серым цветом, соответственно). Липидная оболочка покрывает нуклеокапсид, который представляет из себя несколько копий белка С (зеленый цвет)и молекулу РНК (сиреневый цвет).

На сегодняшний день выделяют три основных генотипа вируса клещевого энцефалита:

  • дальневосточный (прототипный штамм «Софьин»);
  • сибирский (прототипный штамм «Айна»);
  • европейский (прототипный штамм «Найдорф»).

Сероварианты этого вируса могут циркулировать как на разных, отдаленных территориях, так и иметь совместные или близкие места обитания. Например, показано, что часть штаммов, циркулирующих в Восточной и Западной Сибири, на Урале и в Калининградской области, относится к дальневосточному варианту вируса, а некоторые штаммы, выделенные в Центральной части Европейской России, относятся как к западному, так и к сибирскому субтипам . Из всех вирусных субтипов дальневосточный является самым агрессивным и вызывает заболевание, протекающее в наиболее тяжелой форме [6]. Сибирский субтип, в свою очередь, считается самым распространенным в нашей стране.

С миграцией вариантов вируса клещевого энцефалита связывают путешествия патогена вместе с летающими животными — летучими мышами или птицами. Об этом феномене на «Биомолекуле» вышла статья «Воздушные переносы вирусов клещевого энцефалита Балтийской группы постоянны и системны» [23]. — Ред.

Как вирус клещевого энцефалита размножается в клетках человека?

Живые клетки нужны вирусу для размножения — копирования собственных вирионов. Так как вирус клещевого энцефалита имеет сложную структуру, этот процесс довольно сложный. Пока не все его этапы изучены хорошо, однако общая схема примерно известна и представлена на рисунке 12 [2].

Заражение, синтез и жизненный цикл вируса клещевого энцефалита

Рисунок 12. Заражение, синтез и жизненный цикл вируса клещевого энцефалита в клетке организма.

Вирус проникает в клетку путем эндоцитоза и запускает производство вирусной РНК и белков. После этого в клетке начинается сборка новых вирионов: нуклеокапсид покрывается липидной оболочкой, содержащей структурные белки E и M, и отпочковывается через мембрану в полости эндоплазматического ретикулума. По мере продвижения через аппарат Гольджи незрелые клетки вируса созревают, чему способствует кислая среда. В итоге из зараженной клетки выходят как гладкие зрелые вирусные частицы, так и частично зрелые и незрелые частицы. Зрелые и частично зрелые вирионы могут начать новый инфекционный цикл, но полностью незрелые частицы не обладают способностью к слиянию с другими клетками и, следовательно, не являются инфекционными.

иллюстрация Ирины Ефремовой по [2]

Возбудитель прикрепляется к клеточной мембране, образует на ней выпячивание и в конечном итоге — пузырек, внутри которого проникает внутрь. Этот процесс называется эндоцитозом. Затем клеточные ферменты-протеазы разрушают этот пузырек и вирусную оболочку, и в клетку выходит вирусная РНК.

В норме, когда клетке нужно произвести белки, на матрице ДНК в хромосомах синтезируется матричная РНК (мРНК). Она служит «шаблоном» для сборки пептидов. Вирус клещевого энцефалита содержит «плюс-нитевую» РНК, которая подменяет собой нормальную мРНК и заставляет клетку синтезировать вирусные белки.

Вирус покидает клетку путем почкования: он подходит к клеточной мембране, меняет ее структуру и выходит наружу внутри пузырька. Зачастую зараженные клетки погибают — из-за повреждения их мембран или в результате запуска апоптоза — запрограммированной клеточной смерти [20].

Как болеют клещевым энцефалитом

Восприимчивость людей к вирусу клещевого энцефалита очень высокая. Заразиться можно уже в первые минуты после того, как клещ присосался к телу. Первым делом возбудитель внедряется в клетки кожи и размножается в них. На месте укуса появляется покраснение. При алиментарном пути заражения первый удар принимают клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Затем возбудитель проникает в кровь и начинает распространяться в разные органы — это состояние называется вирусемией. В течение этого времени, примерно 4–28 дней (чаще всего — 10–12 дней, при алиментарном пути заражения — 2–3 дня) после укуса, продолжается инкубационный период, когда человек не испытывает никаких симптомов болезни [6], [24].

Затем начинается острый период заболевания: развивается вторая волна вирусемии; одновременно вирусы, которые уже проникли во внутренние органы, активно размножаются, «захватывая» живые клетки и превращая их в «фабрики» по производству своих копий. У больного поднимается температура, он страдает от усталости и мышечных болей.

Признаки вирусной инфекции отступают через 1–2 недели. При этом около 50–65% всех заболевших на этом этапе избавляются от вируса [25]. У остальных болезнь переходит в «спящий» режим, чтобы еще через несколько дней или недель вернуться вместе с тяжелыми симптомами менингита и энцефалита (рис. 13) [26].

До сих пор до конца непонятно, каким образом возбудитель добирается до клеток нервной системы — с током крови, лимфы или по нервным клеткам. Однако ясно, что сильнее всего в этом случае страдает серое вещество, в котором находятся тела нейронов (в белом веществе расположены их отростки). Развивается воспаление, разрастание нейроглии (вспомогательных клеток нервной системы), и нервные клетки погибают.

Путь развития клещевого энцефалита у человека

Рисунок 13а. Путь развития клещевого энцефалита у человека. Основная опасность заболевания связана с поражением центральной нервной системы.

Проникновение вируса клещевого энцефалита

Рисунок 13б. Проникновение вируса клещевого энцефалита через гематоэнцефалический барьер. Известно, что при клещевом энцефалите происходит повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) — тканей, отделяющих нервную ткань от кровеносного русла. Однако механизмы повреждения ГЭБ и проникновения вируса в мозг пока неясны.

Клещевой энцефалит: многоликий и опасный

Несмотря на слово «энцефалит» в названии заболевания, это его далеко не единственный возможный симптом. Клиническая картина бывает очень разной. Невозможно заранее предсказать, как будет протекать заболевание в каждом конкретном случае, и к каким осложнениям оно приведет (табл. 2).

Таблица 2. Формы клещевого энцефалита.
Форма заболевания Симптомы Исход
Лихорадочная — встречается в 40–50%* случаев
  • Повышение температуры тела до 38–40 °С, от нескольких часов до 6 дней. Иногда отмечаются 2–3 волны лихорадки;
  • Головные боли;
  • Недомогание, слабость;
  • Тошнота, рвота в течение нескольких дней;
  • Озноб, потливость;
  • Боль в глазах, повышенная чувствительность к свету;
  • Боли в мышцах и костях;
  • Боли в позвоночнике, шее, пояснице, суставах, руках, ногах;
  • Потеря аппетита;
  • Покраснение кожи в области лица, шеи, верхней половины тела, слизистых оболочек, конъюнктив;
  • У некоторых больных кожа становится бледной.
Чаще всего пациент полностью выздоравливает. Иногда сохраняется астеновегетативный синдром.
Менингеальная — встречается в 50–60%* случаев
  • Лихорадка, озноб, потливость;
  • Головная боль;
  • Потеря аппетита, тошнота, рвота;
  • Быстрая утомляемость мышц;
  • Боль в глазах, повышенная чувствительность к свету;
  • Дрожание рук;
  • Шаткость походки;
  • Менингеальный синдром — признаки поражения мозговых оболочек;
  • Признаки повышения внутричерепного давления: асимметрия зрачков и лица, неконтролируемые ритмичные движения глазных яблок (нистагм), ослабление или усиление некоторых рефлексов, неодинаковые рефлексы в правой и левой половинах тела.
У многих больных прогноз благоприятный, но в дальнейшем заболевание может перейти в хроническую форму.
Менингоэнцефалитическая форма — встречается в 5–15%* случаев
  • Лихорадка;
  • Симптомы сильной интоксикации;
  • Нарушение сознания вплоть до комы;
  • Судороги;
  • Нарушения мышечного тонуса, подергивания мышц;
  • Различные неврологические расстройства, в зависимости от того, какие структуры головного мозга поражены. Может возникнуть паралич половины тела, как при инсульте;
  • Наиболее опасно поражение ствола головного мозга, которое приводит к нарушению дыхания и работы сердца.
Обычно протекает в тяжелой форме, характеризуется высокой летальностью
Полиомиелитическая — встречается в 1–2%* случаев
  • Лихорадка;
  • Головные боли, головокружение, тошнота, слабость, недомогание;
  • Внезапная слабость и/или онемение в руках, плечевом поясе, намного реже — в ногах;
  • Затем развиваются парезы, параличи, атрофия (уменьшение объема) мышц. Чаще всего страдают мышцы рук, шеи, плечевого пояса, межреберные мышцы.
Эта форма заболевания всегда протекает тяжело, часто приводит к инвалидности. Частичное восстановление движений происходит не у всех больных.
Полирадикулоневритическая — встречается в 1–3%* случаев Происходит поражение отдельных нервов, которое проявляется в виде болей, мышечной слабости, чувства онемения, покалывания. Эта форма заболевания опасна тем, что может привести к развитию паралича Ландри. Он начинается с нижних конечностей, и затем поднимается вверх. В конечном счете нарушается дыхание, и это может привести к смерти больного.
Двухволновая В начале болезни 3–7 дней сохраняется высокая температура и другие симптомы, обычно эта первая волна протекает легко. Затем 7–14 дней больной чувствует себя хорошо, после чего начинается вторая волна, и она протекает уже тяжелее. Чаще всего возникают симптомы, характерные для менингеальной и менингоэнцефалитической форм клещевого энцефалита. Прогноз благоприятный, большинство пациентов полностью выздоравливают.
* — Цифры различаются в разных регионах и по данным различных исследований.

У некоторых больных (в 1–3% случаев) инфекция переходит в хроническую форму. Она развивается в течение месяцев или даже лет после острого заболевания. В этом случае проявляется кожевниковская эпилепсия — судороги в отдельных группах мышц или половине тела. Могут нарастать нарушения движений в мышцах, их атрофия, возникают нарушения психики вплоть до деменции.

Тяжелые формы заболевания встречаются относительно редко, но невозможно заранее предсказать, у кого из укушенных клещом инфекция приведет к фатальным последствиям. Смертность от клещевого вирусного энцефалита в Европейской части России составляет 1–3%, а на Дальнем Востоке достигает 12–25% — такая разница связана с характеристиками циркулирующих там генотипов вирусов [6].

Существуют ли эффективные методы лечения?

Против клещевого вирусного энцефалита существует этиотропное (направленное на причину заболевания) лечение, но его эффективность сомнительна:

  • Человеческий иммуноглобулин против клещевого энцефалита можно применять как в целях профилактики (после укуса клеща у непривитых), так и для лечения. Этот препарат содержит антитела против возбудителя, полученные от донора. Он создает в организме человека пассивный иммунитет. Иммуноглобулин вводят в разных дозах и по разным схемам в зависимости от формы и тяжести течения инфекции. Этот метод лечения применяется в России; в большинстве других стран его не используют.
  • Рибонуклеаза — фермент, который сдерживает размножение РНК-содержащих вирусов. Этот препарат разрушает нуклеиновые кислоты, в частности, РНК. При клещевом энцефалите его вводят внутримышечно через каждые 4 часа 4–5 дней [27].

При энцефалите проводят также симптоматическую терапию, чтобы устранить проявления интоксикации, отека головного мозга, повышения внутричерепного давления. Пациент должен соблюдать строгий постельный режим, во время лихорадки пить больше жидкости. В последующем назначают курс реабилитации, он включает физиопроцедуры, лечебную гимнастику, бальнеотерапию (лечебные процедуры в специальных ваннах и бассейнах) и пр.

Вакцины против клещевого энцефалита

В настоящее время в России доступно несколько вакцин против клещевого энцефалита как российского, так и зарубежного производства. Некоторые компании выпускают отдельные формы препаратов для взрослых и детей. В них различается содержание антигена — для детей дозы меньше. Первопроходцами в разработке вакцин против клещевого энцефалита стали советские ученые.

На данный момент в мире широко применяют пять вакцин против клещевого вирусного энцефалита: три российские на основе дальневосточных штаммов вируса и две зарубежные (австрийская и немецкая) — на основе европейских штаммов (табл. 3). Зарубежные вакцины в России недоступны.

Вирусы для вакцин культивируют с использованием куриных эмбрионов, после чего «убивают» с помощью формалина. В роли адъюванта (усилителя иммунного ответа) выступает гидроксид алюминия .

Соединения алюминия еще с 1930-х годов включают в состав многих вакцин в качестве адъювантов (вспомогательных веществ), чтобы усилить иммунный ответ [31]. Алюминий в прививках присутствует в совсем небольших количествах и, согласно данным многочисленных исследований, безопасен даже для детей первого года жизни. Польза от вакцинации сильно перевешивает теоретический риск. Кстати, с пищей и питьевой водой в организм человека поступает намного больше алюминия, чем в составе вакцин. — Ред.

Таблица 3. Российские и зарубежные вакцины против клещевого энцефалита (по материалам сайта Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека).
Название препарата Производитель Состав и назначение
Культуральные сорбированные инактивированные жидкие вакцины «ЭнцеВир» и «ЭнцеВир Нео детский» НПО «Вирион», Томск, Россия (филиал НПО «Микроген») Вакцины на основе штаммов «Софьин» или №205:
  • «ЭнцеВир» — для прививания взрослых старше 18 лет и введения донорам с целью получения иммуноглобулина;
  • «ЭнцеВир Нео детский» — для прививания детей от 3 до 17 лет.
«Клещ-Э-Вак» ФГУП ПИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН, Москва, Россия Вакцина на основе штамма «Софьин». Прививают детей старше 1 года и взрослых, вакцину также вводят донорам, чтобы вызвать иммунную реакцию и получить иммуноглобулин.
FSME-Immun и FSME-Immun Junior ImmunAG, Австрия, в составе компании Baxter, США Вакцины на основе штамма Neudorfl:
Encepur adults и Encepur children GSK Vaccines, GmbH, Германия Вакцины на основе штамма K-23:

Как мы видим, ни один из современных препаратов не содержит в себе сибирских штаммов, хотя вирусы этого субтипа весьма широко распространены, в том числе и в России. Защищают ли прививки от болезни, вызванной сибирским вирусом? Да! Все дело в том, что вакцинальный иммунитет является перекрестным, то есть действует сразу на все три генотипа возбудителя.

Как прививаться?

Чтобы сформировать надежный иммунитет против клещевого вирусного энцефалита, нужно сделать три прививки. В дальнейшем через определенные промежутки времени нужно провести ревакцинации. Режим иммунизации зависит от вида вакцины (табл. 4).

Таблица 4. Схемы вакцинации против клещевого энцефалита российскими и зарубежными вакцинами.
Препарат Плановая вакцинация Экстренная вакцинация Ревакцинации
«ЭнцеВир», «ЭнцеВир Нео детский» Первая прививка — 0 день.
Вторая прививка — через 1–7 месяцев после первой.
Первая прививка 0 день.
Вторая прививка через 2 недели после первой.
Первая прививка — через 12 месяцев после второй вакцинации.
Последующие — через каждые 3 года
«Клещ-Э-Вак»
«ФСМЕ-Иммун», «ФСМЕ-Иммун Джуниор» Первая прививка — 0 день.
Вторая прививка — через 1–3 месяца после первой.
Третья прививка — через 5–12 месяцев после второй.
Первая прививка 0 день.
Вторая прививка — через 14 дней после первой.
Третья прививка — через 5–12 месяцев после второй.
Через каждые 3 года
«Энцепур» (детский, взрослый) Первая прививка — 0 день.
Вторая прививка — через 1–3 месяца после первой.
Третья прививка — через 9–12 месяцев после второй.
Первая прививка 0 день.
Вторая прививка через 7 дней после первой.
Третья прививка через 21 день после второй.
Первая прививка:
  • После плановой вакцинации — через 3 года;
  • После экстренной вакцинации — через 12–18 месяцев.
Последующие:
  • Для людей младше 50 лет: каждые 5 лет;
  • Для людей 50 лет и старше: каждые 3 года.

Плановая вакцинация — это обычная схема, которую начинают до сезона активности клещей (зимой или ранней весной). Если нужно привиться летом, когда клещи уже активны, и человек потенциально может быть укушен, прибегают к экстренной схеме. Если непривитый человек был укушен, ему вводят иммуноглобулин в течение 96 часов.

Как мы уже говорили, каждая из вакцин защищает от всех подтипов вируса: европейского, дальневосточного и сибирского. Все пять вакцин обеспечивают перекрестный иммунитет и взаимозаменяемы. Однако вторую прививку лучше делать той же вакциной, что и первую, потому что схемы вакцинации для разных препаратов различаются. На вопрос о том, какая вакцина лучше, невозможно дать однозначного ответа. Эффективность и безопасность каждой из них изучали разными методами; пока нет научных работ, в которых их бы сравнивали по стандартизированным критериям. Однако, согласно исследованию на мышах, отечественные вакцины превосходят зарубежную вакцину Энцепур с точки зрения напряженности иммунитета по отношению ко всем трем генотипам вируса клещевого энцефалита [32].

Насколько эффективна вакцинация, и как долго после нее сохраняется иммунитет?

Все вакцины против клещевого вирусного энцефалита показывают высокую сероконверсию — у большинства привитых вырабатывается необходимое количество антител, чтобы обеспечить надежную защиту от вируса. Но это происходит не сразу, поэтому во время вакцинации и спустя две недели после введения последней дозы рекомендуется принимать все возможные меры, чтобы избежать укусов клещей.

Со временем уровень антител в крови привитых снижается. Например, для зарубежных вакцин доказано, что защита сохраняется в течение 5–8 лет и более. Отсюда и рекомендация проводить ревакцинации раз в пять лет. У людей старшего возраста иммунная система слабее, поэтому им нужно повторять иммунизацию каждые три года. Впрочем, в разных странах своя политика. Например, в Швейцарии введения бустерных доз рекомендованы через каждые 10 лет: считается, что это помогает эффективно защититься от инфекции и сэкономить на прививках. В случае с российскими препаратами ревакцинация рекомендована каждые 3 года.

Прививка защищает от клещевого энцефалита эффективно, но не на 100%. Считается, что вакцинация помогает предотвратить не менее 95% случаев заболевания. В редких случаях иммунизированные люди все же заболевают после укусов клещей, но у них инфекция протекает в более легкой форме. Стоит помнить, что клещи переносят не только энцефалит, но и другие заболевания: боррелиоз, туляремию и т.д. (см. табл. 1). Так что встреча и близкое «знакомство» с этими членистоногими в любом случае нежелательны.

Показания к вакцинации

Прививка против клещевого энцефалита не входит в Национальный календарь профилактических прививок. Основные показания к вакцинации перечислены в Приказе Министерства здравоохранения РФ от 21 марта 2014 г. N 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям». Согласно этому документу, в группе риска по клещевому энцефалиту состоят:

  1. Люди, которые живут в районах, эндемичных по клещевому энцефалиту.
  2. Люди, которые выезжают в такие районы. Существуют сайты, на которых можно посмотреть, какие прививки понадобятся перед путешествиями в разные страны.
  3. Люди, которые работают в эндемичных районах в сельском хозяйстве, сфере строительства, выполняющие гидромелиоративные, промысловые, заготовительные работы, имеющие дело с грунтом (выемка, перемещение), занимающиеся обработкой территорий против грызунов и насекомых, лесозаготовкой, обустройством зон отдыха, участники экспедиций. Иными словами, все, кто работают на свежем воздухе и рискуют быть укушенными клещами.
  4. Сотрудники лабораторий, которые работают с живым вирусом.

Важно помнить, что Россия относится к эндемичным странам по клещевому энцефалиту. Календарь профилактических прививок, разработанный Союзом педиатров России, рекомендует прививать всех детей из групп повышенного риска. Подробнее об этом календаре и всех вакцинах, которые в него входят, можно почитать в статье «Вакцинация перед школой: гайд для родителей» [19].

Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные препараты, вакцина против клещевого энцефалита может вызывать некоторые побочные эффекты. Они встречаются редко и в большинстве случаев не опасны.

Чаще всего встречаются местные реакции: покраснение, припухлость и болезненность в месте укола. Намного реже после прививки возникает увеличение близлежащих лимфатических узлов. У некоторых пациентов возможны общие реакции: повышение температуры тела, головная боль, недомогание, боли в мышцах и суставах. Эти симптомы проходят в течение трех дней.

Аллергические реакции встречаются редко. В любом прививочном кабинете к ним всегда готовы: там есть все необходимые препараты, чтобы оказать помощь. Медработники соблюдают «правило 30 минут»: после прививки пациент должен подождать полчаса рядом с кабинетом перед тем, как идти домой.

Прививаться или нет?

Итак, клещевой энцефалит относится к инфекциям, против которых не формируется коллективный иммунитет (о нем мы писали в других статьях спецпроекта, например, «Вакцинация перед школой: гайд для родителей» [19]). Это заболевание не передается напрямую от человека к человеку, поэтому, находясь в эндемичном районе, нельзя чувствовать себя в безопасности, если привиты все вокруг. В данном случае вакцинация — метод сугубо индивидуальной защиты. Суммарно вероятность встретиться с клещом, заразиться, заболеть тяжелой формой инфекции и погибнуть от нее или получить инвалидность не очень высока. Но зачем рисковать, если есть безопасная и эффективная прививка?

Литература

  1. P. Taba, E. Schmutzhard, P. Forsberg, I. Lutsar, U. Ljøstad, et. al.. (2017). EAN consensus review on prevention, diagnosis and management of tick-borne encephalitis. Eur J Neurol. 24, 1214-e61;
  2. Nikolay K. Tokarevich, Andrey A. Tronin, Olga V. Blinova, Roman V. Buzinov, Vitaliy P. Boltenkov, et. al.. (2011). The impact of climate change on the expansion ofIxodes persulcatushabitat and the incidence of tick-borne encephalitis in the north of European Russia. Global Health Action. 4, 8448;
  3. Richard S. Ostfeld, Jesse L. Brunner. (2015). Climate change and Ixodes tick-borne diseases of humans. Phil. Trans. R. Soc. B. 370, 20140051;
  4. Оспа — забытая победа (небольшой эпидемиологический детектив);
  5. Карпова М. Р. (2012). Легендарная экспедиция (к 75-летию открытия клещевого энцефалита). Сибирский медицинский журнал. 3, 20–27;
  6. Аммосов А. Д. Клещевой энцефалит: учебно-методическое пособие Кольцово, 2006. — 116 с.;
  7. Полиомиелит: убийца из XX века;
  8. Гепатит C: решенная проблема?;
  9. Вирус Зика — глобальная угроза?;
  10. Вирус Зика: мнимая паника или реальная угроза?;
  11. Мир до и после изобретения вакцин;
  12. Попов И. В., Харит С. М. (2011). Клещевой энцефалит: этиология, вакцинация, профилактика. Terra Medica. 1, 15–19;
  13. A. K. Noskov, E. I. Andaev, A. Ya. Nikitin, N. D. Pakskina, E. V. Yatsmenko, et. al.. (2019). Tick-Borne Viral Encephalitis Morbidity Rates in the Constituent Entities of the Russian Federation. Communication 1: Epidemiological Situation on Tick-Borne Viral Encephalitis in 2018 and Forecast for 2019. Problemy Osobo Opasnykh Infektsii. 74-80;
  14. Jonathan D. Kahl, Joyce M. Harris, Gary A. Herbert, Marvin P. Olson. (1989). Intercomparison of three long-range trajectory models applied to Arctic haze. Tellus B. 41B, 524-536;
  15. S.M. WALADDE, M.J. RICE. (1982). The Sensory Basis of Tick Feeding Behaviour. Physiology of Ticks. 71-118;
  16. Sonenshine D. E., Roe R. M. Biology of Ticks (2nd Edition). Oxford University Press, 2014. — 560 p.;
  17. Robert B. Nadelman, John Nowakowski, Durland Fish, Richard C. Falco, Katherine Freeman, et. al.. (2001). Prophylaxis with Single-Dose Doxycycline for the Prevention of Lyme Disease after anIxodes scapularisTick Bite. N Engl J Med. 345, 79-84;
  18. Gary P. Wormser, Raymond J. Dattwyler, Eugene D. Shapiro, John J. Halperin, Allen C. Steere, et. al.. (2006). The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 43, 1089-1134;
  19. Вакцинация перед школой: гайд для родителей;
  20. Литусов Н.В. Вирус клещевого энцефалита: иллюстрированное учебное пособие. Екатеринбург, 2017. — 23 с.;
  21. Tibor Füzik, Petra Formanová, Daniel Růžek, Kentaro Yoshii, Matthias Niedrig, Pavel Plevka. (2018). Structure of tick-borne encephalitis virus and its neutralization by a monoclonal antibody. Nat Commun. 9;
  22. Richard J. Kuhn, Wei Zhang, Michael G. Rossmann, Sergei V. Pletnev, Jeroen Corver, et. al.. (2002). Structure of Dengue Virus. Cell. 108, 717-725;
  23. Воздушные переносы вирусов клещевого энцефалита Балтийской группы постоянны и системны;
  24. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Инфекционные болезни: национальное руководство. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2009. — 1040 с.;
  25. Kim Blom, Angelica Cuapio, J. Tyler Sandberg, Renata Varnaite, Jakob Michaëlsson, et. al.. (2018). Cell-Mediated Immune Responses and Immunopathogenesis of Human Tick-Borne Encephalitis Virus-Infection. Front. Immunol.. 9;
  26. Martin Palus, Marie Vancova, Jana Sirmarova, Jana Elsterova, Jan Perner, Daniel Ruzek. (2017). Tick-borne encephalitis virus infects human brain microvascular endothelial cells without compromising blood-brain barrier integrity. Virology. 507, 110-122;
  27. B. N. Glukhov, A. P. Jerusalimsky, V. M. Canter, R. I. Salganik. (1976). Ribonuclease Treatment of Tick-Borne Encephalitis. Archives of Neurology. 33, 598-603;
  28. Разработка вакцин: чем и как имитировать болезнь?;
  29. Воробьёва М.С., Меркулов В.А., Ладыженская И.П., Рукавишников А.В., Шевцов В.А. (2013). История создания и оценка качества современных вакцин клещевого энцефалита отечественного и зарубежного производства. Ведомости НЦЭСМП. 3, 40–44;
  30. P.Noel Barrett, Susanne Schober-Bendixen, Hartmut J Ehrlich. (2003). History of TBE vaccines. Vaccine. 21, S41-S49;
  31. Разработка вакцин: чем и как имитировать болезнь?;
  32. O. S. Afonina, O. A. Barkhaleva, K. A. Sarkisyan, M. S. Vorobieva, A. A. Movsesyants, et. al.. (2017). The Study of Protective Properties of Vaccines against Virulent Strains of the Virus Tick-Borne Encephalitis Three Genotypes: European, Far Eastern and Siberian (Experimental Research). Epidemiology and Vaccine Prevention. 16, 62-67.
https://www.dia-m.ru/news/programma-vebinarov-i-meropriyatiy-diaem/

Комментарии