В недели окологендерных праздников в стране обостряются разговоры о том, кто же такие настоящие женщины, настоящие мужчины и что они должны делать, чтобы не потерять драгоценный титул. А меж тем, любой пол (и генетический, и социальный) — это не то, чем так просто можно управлять. Более того, между мужчинами и женщинами нет четкой границы.

С чистого листа

Какого пола будет животное, у разных видов определяется по-разному [1]. Например, крокодилы, черепахи и ящерицы в этом смысле полностью зависят от температуры, при которой развивались их родные яйца (рис. 1). У некоторых рыб пол зависит от того, кто ужé живет рядом с ними — самки или самцы [2]. Зародыш человека может стать мальчиком или девочкой в зависимости от того, функционирует ли на его половых хромосомах участок SRY — sex determining region of chromosome Y, содержащий несколько «мужских» генов (программируют развитие зачаточных гонад по мужскому сценарию). Теоретически он должен находиться на игрек-хромосоме, но бывает и так, что SRY оказывается на икс-хромосоме. Подобное характерно и для некоторых животных. В том числе поэтому рождаются коты (самцы по фенотипу) черепахового окраса: такую расцветку можно получить, только имея генотип XX. Ясно, что XX — это в подавляющем большинстве случаев кошка, однако если одна из икс-хромосом несет SRY, то хромосомная кошка окажется фенотипическим котом [3].

SRY — не единственный участок ДНК, влияющий на пол животного. Например, организм с генотипом XY разовьет не только яички, но и рудиментарную матку с фаллопиевыми трубами, если в его клетках окажутся дополнительные копии гена WNT4. А если в клетках XX-организма произойдет мутация гена RSPO1 , у него появится овотестис — промежуточное образование с яичниками и яичками одновременно.

Различные типы белков WNT и RSPO — участники сигнального пути Wnt, ключевого для процессов клеточной пролиферации и дифференцировки, соответственно, онто- и онкогенеза. О строении и порой неожиданных «профобязанностях» белков-регуляторов этих процессов — Wnt — рассказано в статье «Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt» [4]. — Ред.

Получается, что пол — это сложная характеристика, и складывается она из борьбы противоположностей, когда силы, движущие развитием мужских и женских гонад, достигают некоего баланса. И точки этого баланса вовсе не обязаны быть полюсами.

Австралийские химеры

До этого мы обсуждали случаи, когда интересующие нас гены во всех клетках организма работают примерно с одинаковой силой. Однако это не всегда осуществимо: бывает так, что часть клеток имеет другой набор генов в принципе — потому что изначально пришла из другого организма. Один из случаев, это подтверждающих, произошел около 5 лет назад. Тогда в Королевский госпиталь в Мельбурне обратилась беременная женщина 46 лет. Она хотела выяснить, всё ли в порядке с ее будущим, третьим по счету, ребенком. Желание вполне резонное: всё-таки дети, зачатые в таком возрасте, имеют больше шансов получить вместе с генами матери вредные мутации.

Амниоцентез (взятие околоплодных вод) показал, что с ребенком всё нормально. Однако дополнительные генетические анализы клеток крови и эпителия внутренней поверхности щек беременной выявили, что значительная их часть имеет не женский, а мужской генотип [5]! Скорее всего, XY-клетки женщины — это остатки тканей близнеца, делившего с ней утробу.

На самом деле, организмы, образованные клетками с разным генетическим составом, не такая уж и редкость. Многие знают о химерах и мозаичных организмах. И те, и другие имеют клетки с неодинаковыми генами, но химеры образованы из материала нескольких зигот, а «мозаики» — из материала одной. Неодинаковые генотипы проявляются в фенотипе: мы видим, что кошка разноцветная (рис. 2А), а у бабочки разные по размеру и форме крылья (рис. 2Б). Уникальность австралийского случая как раз в том, что внешне, в фенотипе, мозаицизм клеток никак не проявился.

Я не совсем я?

Еще один вариант организмов, чей пол не так очевиден, — микрохимеры. Это животные, которым небольшая часть стволовых клеток досталась напрямую от матери (путем миграции через плаценту) или от близнецов. Параллельно может проходить и обратный процесс: клетки плода могут преодолевать плацентарный барьер и приживаться в материнском организме. Вообще говоря, иммунная система любого организма должна отторгать такие чужеродные объекты, однако у микрохимер этого, как правило, не происходит. В 1999 году в Journal of Clinical Investigation вышло исследование, «герой» которого сохранил в себе материнские клетки вплоть до зрелости [6]. Есть и обратный пример: в крови женщины нашли клетки с генотипом ее ребенка через 27 (!) лет после родов [7].

Присутствие чужих клеток, возможно, не проходит для организма бесследно. Фетальный микрохимеризм пытаются связать с развитием ряда аутоиммунных заболеваний и ускорением регенеративных процессов при травмах. Близнецовый микрохимеризм характерен для некоторых животных, особенно коров: во время внутриутробного развития разнополых близнецов на эмбрион женского пола воздействуют мужские гормоны, происходит и клеточный обмен. В итоге самки маскулинизируются, дают меньше потомков, чем «нормальные» коровы, а чаще и вовсе бесплодны. Таких самок — фримартинов — можно идентифицировать именно по признаку микрохимеризма.

Раз инородные клетки живут в организмах микрохимер несколько десятков лет, очевидно, что они не просто существуют в стадии покоя, а еще и размножаются, и мигрируют в новые для себя ткани и органы. В частности, у мышей клетки доноров находили даже в мозге, где они успешно развивались [8]. Происходит ли подобное в мозге людей-микрохимер, неизвестно, как неясно и самое интересное — влияют ли клетки другого пола на их поведение?

Если о поведении мы точно ничего не можем сказать, то утверждать, что обмен веществ изменяется под влиянием чужеродных клеток и хромосом, можно наверняка [9]. Более того, клетки XY реагируют на стресс и проходят стадии клеточной смерти не так, как клетки XX [10].

Мышиные 45? Самочка — самец опять!

Поменять пол можно даже в зрелом возрасте. Процедура не обязательно будет включать в себя изменение гениталий, и все клетки организма останутся при своих хромосомах. Иногда достаточно выключить или включить какой-нибудь ген. Например, если инактивировать Foxl2 у взрослой самки мыши, клетки ее яичников станут клетками Сертоли — такими же, как в тестикулах самцов [11]. Можно сделать и обратное, только для этого нужно выключить ген Dmrt1 [12].

Наконец, иногда фенотипическое проявление пола может быть напрямую не связано с половыми железами. В таких случаях клетки организма становятся по какой-то причине невосприимчивыми к женским или мужским половым гормонам. Например, при невосприимчивости к андрогенам (мужским половым гормонам) независимо от наличия или отсутствия Y-хромосомы организм будет развиваться как женский. Внешне такого человека нельзя будет отличить от «настоящей» женщины, но внутри него будут скрываться яички.

Расхождения в анатомическом либо генетическом поле и поле по паспорту случаются не очень часто — в одном случае из 4500 [13]. Эта цифра может увеличиться в 45 раз, если медики признают незначительные вариации в строении гениталий отклонениями от «официального» пола. Другое дело, что обладатели необычного пола (табл. 1) могут и не знать о своей особенности до тех пор, пока не пойдут лечиться от бесплодия. Впрочем, «мужчины-женщины» не всегда оказываются нефертильными: например, пару лет назад во время операции по удалению грыжи хирурги обнаружили у 70-летнего отца семейства матку и фаллопиевы трубы [14].

Заключение

Итак, с полом животных и человека не всё так просто. Но если законов, принимающих во внимание пол первых, практически нет, то жизни самцов и самок нашего вида по-прежнему должны различаться. И различия касаются всего — начиная от спорта с его жестким контролем пола и заканчивая семейным законодательством, из-за которого во многих странах люди одного пола официально не могут вступать в брак и заводить совместных детей. Будем надеяться, что с появлением новых данных об определении биологического пола пол по документам тоже сможет стать более обтекаемым и менее радикальным понятием.

Литература

1. Что такое пол?;
2. Size matters in the science of sexual attraction. Сайт агентства «Рейтер» (14.02.2007);
3. Быстрицкая Н. (2012). Черепаховый кот — подарок судьбы. Сайт журнала «Наука и жизнь»;
4. Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt;
5. Paul A James, Katherine Rose, David Francis, Fiona Norris. (2011). High‐level 46XX/46XY chimerism without clinical effect in a healthy multiparous female. American J of Med Genetics Pt A. 155, 2484-2488;
6. Sean Maloney, Anajane Smith, Daniel E. Furst, David Myerson, Kate Rupert, et. al.. (1999). Microchimerism of maternal origin persists into adult life. J. Clin. Invest.. 104, 41-47;
7. D W Bianchi, G K Zickwolf, G J Weil, S Sylvester, M A DeMaria. (1996). Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum.. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 93, 705-708;
8. Xiao Xia Zeng, Kian Hwa Tan, Ailing Yeo, Piriya Sasajala, Xiaowei Tan, et. al.. (2010). Pregnancy-Associated Progenitor Cells Differentiate and Mature into Neurons in the Maternal Brain. Stem Cells and Development. 19, 1819-1830;
9. Jenny C. Link, Xuqi Chen, Arthur P. Arnold, Karen Reue. (2013). Metabolic impact of sex chromosomes. Adipocyte. 2, 74-79;
10. Картирован геном пациентов, больных диабетом второго типа;
11. N. Henriette Uhlenhaut, Susanne Jakob, Katrin Anlag, Tobias Eisenberger, Ryohei Sekido, et. al.. (2009). Somatic Sex Reprogramming of Adult Ovaries to Testes by FOXL2 Ablation. Cell. 139, 1130-1142;
12. Clinton K. Matson, Mark W. Murphy, Aaron L. Sarver, Michael D. Griswold, Vivian J. Bardwell, David Zarkower. (2011). DMRT1 prevents female reprogramming in the postnatal mammalian testis. Nature. 476, 101-104;
13. I A Hughes. (2005). Consensus statement on management of intersex disorders. Archives of Disease in Childhood. 91, 554-563;
14. Afak Yusuf Sherwani, Abdul Qayoom Shah, Abdul Majeed Wani, Ahmad Chalkoo Bashir, Ahmad Khan Bashir, et. al.. (2014). Hysterectomy in a male? A rare case report. International Journal of Surgery Case Reports. 5, 1285-1287;
15. Claire Ainsworth. (2015). Sex redefined. Nature. 518, 288-291.