Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.

---

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

---

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

А давайте поговорим о мозге...

Сегодня ни один рассказ об эволюции человека не может обойтись без упоминания о головном мозге как органе, во многом определившем биологическое развитие нашего вида и его нынешнее положение в системе животного мира. Впрочем, такое внимание мозгу уделяли не всегда. Древние египтяне во время мумификации избавлялись от него, считая абсолютно бесполезным; греки полагали, что он лишь охлаждает кровь, идущую от сердца; и даже Чарльз Дарвин в своем труде «Происхождение видов путем естественного отбора» не уделил этому органу должного внимания [1]. Со временем, благодаря развитию науки, стало ясно, что именно мозгу мы обязаны своим интеллектом. Конечно, последний нельзя считать уникальным свойством вида Homo sapiens, поскольку другие животные также способны выполнять действия, которые можно назвать интеллектуальными. Разница — в уровне развития тех или иных когнитивных способностей.

Если рассматривать развитие такого мозга у человека с точки зрения эволюции, то оно было скорее необходимостью, нежели подарком судьбы. Дело в том, что имеющиеся в нашем арсенале способности — это именно те умения, которые были нужны нашим предкам, чтобы выжить в условиях окружавшего их мира. Ведь если посмотреть на нас со стороны, то можно заметить, что человек вовсе не «венец творения». Он не самый большой, не самый долгоживущий, не самый сильный, не самый быстрый, не самый зоркий и т.д. Да что говорить, если «большой» мозг человека большой только в сравнении с мозгами ближайших родственников — обезьян. Например, у синих китов масса мозга может достигать 6,8 кг! При этом они не изготавливают орудия труда, не строят зданий, не шьют одежду. Они не делают этого потому, что им не надо было развивать эти умения. Подобный пример иллюстрирует и тот факт, что увеличение размеров мозга человека по сравнению с его предками не может полностью объяснить появление наших интеллектуальных способностей. Сейчас уже ясно, что дела обстоят куда сложнее, а ответы стоит искать где-то в дебрях цитологии, биохимии и генетики...

Как изучают эволюцию мозга антропологи и каковы ее основные тенденции?

Антропологам удалось раздобыть множество останков гоминид, по которым можно установить объем мозга наших предков на разных этапах эволюции. Сами ткани органа, естественно, не сохраняются, а вот его «отпечаток» на внутренней поверхности черепа — да. Он называется эндокраном (рис. 1). Исследуя его, антрополог может судить о расположении крупных борозд и сосудов, определять позиции и размеры долей головного мозга и исходя из этого делать выводы о развитии интеллекта, локомоторных функций, органов чувств и т.д. [2]. Говоря об эндокране, стоит отметить, что это не идеальный слепок мозга хотя бы потому, что мозг отделен от черепа мозговыми оболочками. Сложности прибавляет и тот факт, что на подобном «слепке» почти невозможно определить отправные точки, в отличие от того же черепа, поэтому измерения эндокранов у разных ученых могут различаться.

И всё же, несмотря на все трудности, исследователям есть что сказать по поводу изменения размеров головного мозга и его частей. Например, известно, что отдельные доли коры (рис. 2) менялись в процессе эволюции быстрее остальных [3]. Чемпионом в этом отношении стала лобная доля, а если точнее — ее надкраевая часть, ответственная за основные процессы мышления, такие как самосознание, воля, способность общаться с прочими представителями своего вида, и частично ответственная за речь и другие процессы. Наибольшей ширины она достигла у неандертальцев, благодаря чему эти гоминиды, вероятно, проявляли заботу о пожилых беспомощных соплеменниках, не способных самостоятельно добывать пищу [4]. Второе место по темпам развития заняла теменная доля, к основным функциям которой можно отнести координацию работы органов чувств, пространственную ориентацию и пространственное воображение. Ну а третье — височная доля, где располагаются слуховые зоны и так называемая зона Вернике, благодаря которой мы воспринимаем речь на слух. Кроме того, височная доля ответственна за распознавание лиц людей, за способность отличать живые и неживые объекты друг от друга и за долговременную память. Что же касается затылочной области, то она занимается в основном восприятием и формированием зрительных образов, а мозжечок регулирует мышечный тонус, равновесие и координацию движений.

Если говорить о развитии головного мозга в рамках антропогенеза, то стоит отметить, что у нашего общего с человекообразными обезьянами предка проконсула размер мозга был таким же, как у современных павианов [2]. Здесь важно обратить внимание на то, что ныне живущих шимпанзе, горилл и орангутанов нельзя считать нашими предками, поскольку они относятся хоть и к родственным, но независимым от нас эволюционным ветвям.

В дальнейшем в результате климатических изменений площадь лесов в Африке начала стремительно сокращаться. Нашим предкам пришлось приспосабливаться к жизни в саванне, что незамедлительно отразилось на развитии головного мозга. У ранних австралопитеков этот орган мало изучен, но ученые знают, что он весил около 350 г — сравнимо с мозгом современных шимпанзе — и обладал типичными обезьяньими чертами, включая суженную лобную долю небольшого размера и не выступающую затылочную. У грацильных австралопитеков (наших непосредственных предков) наблюдается увеличение общего размера мозга и удлинение теменной доли, которое, возможно, связано с повышением чувствительности передних конечностей, а также появлением способности делать целенаправленные броски, крайне важные для защиты от хищников. Здесь необходимо упомянуть, что грацильные австралопитеки, судя по особенностям строения их скелета, уже свободно могли передвигаться на двух ногах. Что же касается ранних Homo, то именно на этом этапе человеческой эволюции происходит резкий скачок в увеличении объема головного мозга, а если быть точнее — участков, ответственных у современных людей за речь и координацию движений рук. В целом увеличение мозга подразумевает повышение уровня интеллекта, поскольку увеличивается количество нейронов и связей между ними, а следовательно, улучшаются познавательные и прочие умственные способности. Однако важно помнить, что у современных людей эти параметры — размер мозга и интеллект — не всегда коррелируют. Также с этим периодом уже однозначно связывают появление способности к созданию примитивных орудий труда, относящихся к олдувайской культуре, в результате занятия нашими предками новой экологической ниши — древних падальщиков. Орудия труда нужны были для того, чтобы сдирать с костей куски мяса, оставшиеся на добыче крупных хищников.

В дальнейшем человеческий мозг продолжает увеличиваться и у человека прямоходящего (Homo erectus) достигает объема 800–1000 см³, что почти соответствует размеру мозга современных людей [5]. У эректусов значительно усиливается рельеф зоны Брока — моторного центра речи, располагающегося в лобной доле, — а также подрастает затылочная доля, что, видимо, связано с увеличением потребности в расширении кругозора для жизни в открытом пространстве. У этих гоминид, судя по всему, усиливается контроль над эмоциями и увеличивается общий объем памяти. Однако мозг, как мы помним, вещь затратная, его по праву можно назвать дорогим «феррари», который приходится содержать нашему организму [6]. У современных новорожденных детей на него тратится около 60% всей энергии, а у взрослых — 20–25%. Приобретенную нашими предками способность развивать и обеспечивать энергией большой мозг связывают с растянутым периодом детства у людей и с увеличением доли мяса в их рационе. Также известно, что эректусы могли создавать уже более сложные орудия труда, которым целенаправленно придавали определенную форму (рис. 3). Находки этого периода относятся к так называемой ашельской культуре. Сам термин произошел от названия французского местечка Сен-Ашёль, пригорода Амьена, где в 19 веке нашли много подобных орудий. Ашельская культура представлена в основном достаточно симметричными ручными рубилами, или бифасами, изготовленными из уплощенных фрагментов породы.

Позднее, у человека гейдельбергского (Homo heidelbergensis), продолжается увеличение размеров головного мозга; форма органа свидетельствует об усилении контроля за движениями, совершенствовании способности планировать и прогнозировать, а рельефность зоны Брока — о начале использования речи. Homo heidelbergensis так же, как и эректусы, использовали огонь, но уже были хорошими охотниками и, судя по всему, ввели погребальный культ.

Как известно, наибольших размеров мозг достиг у неандертальцев (Homo neanderthalensis), которых не считают непосредственными предками современных людей: они образуют собственную эволюционную ветвь, отделившуюся от гейдельбергцев и какое-то время сосуществовавшую с сапиенсами. Мозг Homo neanderthalensis отличается более развитыми подкорковыми центрами подсознательного контроля над эмоциями и памятью, однако в отношении координации движений неандертальцы явно должны были отставать от Homo sapiens. Также бросается в глаза малый размер лобной и теменной долей относительно затылочной. Неандертальцы строили жилища, хоронили умерших и, весьма вероятно, освоили речь.

Что же касается неоантропов («почти современных» людей), то здесь стоит отметить интересную тенденцию. Около 25–27 тысяч лет назад объем мозга стал уменьшаться, чего до этого не происходило [3]. Однако это вовсе не означает, что наши предки по каким-то причинам начали глупеть. Уменьшение мозга, скорее всего, компенсировалось усложнением его строения на клеточном уровне. Из характерных черт можно отметить увеличение лобной доли по сравнению с теми же неандертальцами, а по сравнению с современными людьми — увеличение затылочной доли, что объясняется большей зависимостью от факторов окружающей среды.

Говоря, что человеческий мозг до верхнего палеолита не уменьшался и строго следовал тенденции на увеличение, мы всё-таки держим в голове одно исключение — человека флоресского (Homo floresiensis), известного как «хоббит» (рис. 4). Предполагается, что он относится к ранней линии рода Homo, а его ближайший родственник — Homo habilis. Флоресский человек стал карликовым видом, вероятно, вследствие островной изоляции [7]. Объем мозга у него составлял всего 400 см³ (меньше, чем у многих шимпанзе), однако этот человек, по-видимому, умел изготавливать орудия труда.

Молекулярная эволюция человека и проблемы ее изучения

Все данные, о которых мы говорили ранее, были почерпнуты главным образом из антропологических исследований. Но настало время взглянуть на эволюцию мозга несколько глубже: а что скажут гены?

Как известно, с момента отделения нашей эволюционной ветви от предков шимпанзе произошло около 16 миллионов генетических мутаций, и из них всего 10% пришлось на функциональные участки генома (1% — на области, кодирующие белки; 9% — на некодирующие регуляторные последовательности). Бόльшая часть мутаций нейтральна, поэтому бывает непросто вычленить из всего огромного количества изменений именно те, которые действительно повлияли на клеточную и анатомическую организацию [8].

Человеческий мозг, как мы уже выяснили, имеет долгую эволюционную историю, но особый интерес представляет отрезок времени после расставания с предками наших ближайших живых родственников — обыкновенных шимпанзе (Pan troglodytes) и бонобо (Pan paniscus). Генетические и фенотипические изменения, произошедшие с того момента, были уникальными для людей, и их можно определить как «специфичные для человека» (рис. 5).

Основными генетическими механизмами, обусловившими эволюцию головного мозга человека, были: нуклеотидные замены в кодирующих областях генома, приводящие к изменениям аминокислотных последовательностей белков; дупликации и делеции генов; мутации в некодирующих областях, особенно в цис-регуляторных последовательностях вроде энхансеров, ведущие к изменению экспрессии генов. Для человека и шимпанзе характерны еще и значительные эпигенетические различия (различия в работе генов, не связанные с изменением первичной структуры ДНК) — например, разное метилирование отдельных участков генома [1].

Здесь важно отметить, что изучать молекулярную эволюцию человека, особенно на уровне метаболитов, достаточно сложно по ряду причин [9]. Во-первых, по одной лишь последовательности ДНК нельзя однозначно судить о том, как работали гены у наших далеких предков, ведь некоторые из них могли быть неактивными в том или ином типе ткани, например, из-за тех же эпигенетических модификаций, которые мы по первичной структуре ДНК не распознаем. Во-вторых, изучить метаболизм таких веществ, как углеводы и липиды, у древних гоминид невозможно в принципе, поскольку палеоантропологическая летопись такую информацию не сохраняет. Сегодня можно сравнить эти параметры только у человека и современных человекообразных обезьян, которые отделены от нас несколькими миллионами лет самостоятельной эволюции. В-третьих, существует ряд практических и этических проблем, связанных с проведением экспериментов на людях и шимпанзе. Последнее, впрочем, иногда не сильно останавливает.

В 2019 году ученые из Китая создали трансгенных макак. Авторы c помощью лентивирусного вектора (основанного на дефектном вирусе иммунодефицита человека) внедрили человеческий вариант гена MCPH1 в эмбрионы макак резусов, находящиеся на ранних стадиях дробления. Эти эмбрионы затем подсадили самкам — суррогатным матерям. МСРН1 кодирует многофункциональный белок, играющий важную роль в формировании мозга в ходе эмбриогенеза: он регулирует деление нейроэпителиальных клеток — предшественниц нейронов коры [10]. Известно, что нокаут-мутации этого гена у мышей и обезьян приводят к микроцефалии. Кроме того, в эволюционной линии, ведущей от древних обезьян к человеку, в течение последних 25–30 миллионов лет белок-кодирующая часть МСРН1 быстро менялась под действием отбора, что привело к закреплению 40 с лишним аминокислотных замен в соответствующем белке. По сравнению с другими приматами у человека претерпели изменения и регуляторные области гена, в результате чего увеличилась его транскрипционная активность [11]. Поскольку целью китайского эксперимента было понять, что именно позволило нашим предкам развить мозг и интеллектуальные способности, недоступные нынешним обезьянам, ген МСРН1 в качестве объекта изучения подходил как нельзя лучше. Так во что же вылилось наделение макак его человеческим вариантом? Во-первых, у трансгенных обезьян (рис. 6) наблюдалась задержка дифференциации клеток и миелинизации нервных волокон, как это происходит и в эмбриогенезе человека. Во-вторых, по сравнению с дикими сородичами они демонстрировали лучшую кратковременную память и сокращенное время реакции.

Эксперимент подвергся резкой критике со стороны научного сообщества. Барбара Кинг, профессор антропологии в Колледже Уильяма и Мэри (США), назвала исследование этическим кошмаром [12].

Чтобы правильно реконструировать причинно-следственные связи между генотипом и фенотипом в ходе эволюции человеческого мозга, необходимо учитывать ассоциации «генотип-фенотип» у человека, модельных организмов и других видов. Такие исследования нужно дополнять экспериментальными подходами, которые проверяют гипотезы опытным путем. Сегодня генетические и цитологические эксперименты, посвященные изучению функций человеческих генов и их эволюции, в основном проводят на клеточных культурах или же на стандартных лабораторных животных, таких как крысы и хорьки. Сложности добавляет и тот факт, что почти все процессы, связанные с развитием мозга, имеют полигенную природу, а следовательно, интерпретировать полученные результаты нужно крайне осторожно, проверяя корректность эксперимента и учитывая возможное влияние различных, в том числе и иных генетических, факторов.

Почему увеличились наши мозги и при чём здесь гены?

Если мы посмотрим на мозги мыши, обезьяны и человека с анатомической и цитологической точек зрения, то обнаружим в их строении довольно много общего. Казалось бы, разница только в размерах отдельных областей или же органа в целом, однако дьявол в деталях [13]! Несмотря на внешнее сходство, мозг человека сильно отличается от мозга шимпанзе именно за счет масштабных изменений метаболизма, обусловленных в том числе и генетически.

Считается, что биохимические механизмы, изменения в которых способствовали стремительному увеличению размера головного мозга, непосредственно участвуют в эмбриональном развитии этого органа.

В качестве примера можно привести «трио» генов NOTCH2NL [14]. Это «потомки» гена NOTCH2, который кодирует мембранный рецептор и работает в разных тканях, причем у всех эукариот. Около 14 миллионов лет назад этот ген претерпел частичную дупликацию, образовав псевдоген — нерабочий предшественник одного из NOTCH2NL. Примерно через 11 миллионов лет (судя по всему, в период существования грацильных австралопитеков), прямо перед тем, как начал резко увеличиваться человеческий мозг, копия второй части NOTCH2 встроилась в псевдоген, сформировав полноценный ген NOTCH2NL. Впоследствии этот активный ген удваивался еще несколько раз, благодаря чему появились три активных NOTCH2NL (A, B, C), расположенных друг за другом на одном плече человеческой хромосомы 1, и неактивная копия на другом плече (рис. 7).

Важно отметить, что у горилл и шимпанзе не было восстановления псевдогена до рабочего NOTCH2NL и его последующих дупликаций, которые, соответственно, можно считать специфичными для человеческой линии.

Как известно, дупликация генов с дальнейшим разделением функций между копиями (паралогами) — один из главных способов появления новых признаков. Дело в том, что у новоявленного двойника есть, как правило, несколько вариантов эволюционного развития:

1. Выход из строя под грузом мутаций и превращение в псевдоген.
2. Появление совершенно новой функции по сравнению с геном-предшественником — неофункционализация.
3. Разделение между копией и геном-предшественником разных аспектов исходной функции — субфункционализация.

Так что же случилось с копиями NOTCH2? Известно, что Notch-сигнальный путь занимает центральное место в развитии мозга, определяя время начала и продолжительность пролиферации клеток-предшественниц и дифференцировки нейронов. Он особенно активен в наружной радиальной глие — клетках, предположительно генерирующих большинство корковых нейронов у приматов и способствующих утолщению коры у человека. Принцип Notch-сигнализации следующий. Нейрогенные клетки секретируют одновременно Notch-рецептор и его лиганд DLL (Delta-like ligand) — мембранные белки с экстраклеточным участком. Если рецептор и лиганд двух клеток взаимодействуют, то клетка — акцептор сигнала сохраняет способность к пролиферации, а клетка, которой принадлежит лиганд, запускает процесс дифференцировки [15].

Ученые, исследовавшие функции паралогов NOTCH2NL, обнаружили, что все копии активны в процессе развития мозга (B>A>C). Чтобы понять, как именно экспрессия паралогов NOTCH2NL влияет на развитие нейронов, в эмбриональные стволовые клетки мышей ввели плазмиду с человеческим геном NOTCH2NLA. Затем из них получили кортикальные органоиды — небольшие сгустки предшественников нервных и глиальных клеток, способных к дальнейшему развитию и образованию связей, как это происходит в настоящем эмбриогенезе (рис. 8) [16].

Оказалось, что предшественники нервных клеток, экспрессирующие NOTCH2NLA, продолжали делиться и не спешили переходить на следующую стадию развития, в отличие от контроля. Это говорит о том, что человеческий вариант гена откладывает их специализацию. В клетках мутантных кортикальных органоидов резко возрастала экспрессия генов, ответственных за негативную регуляцию нейронной дифференцировки. Клетки как бы задерживались при переходе на следующий этап развития и продолжали делиться, что приводило к общему увеличению количества нейронов в процессе эмбриогенеза. Дальнейшее исследование показало, что белок NOTCH2NL может как связываться с Notch-рецептором, так и блокировать DLL1, запуская тем самым сигнальный каскад Notch и тормозя процесс дифференцировки [17]. История с генами NOTCH2NL — это тот редкий случай, когда ученым удается проследить эволюционное событие, начиная от новшеств на генетическом уровне, продолжая изменениями на уровне биохимических механизмов и заканчивая их проявлением в фенотипе. Вероятнее всего, гены NOTCH2NL служили хорошим подспорьем для увеличения объема мозга, однако определенно сработали и другие механизмы.

Одним из них может быть изменение гена ADCYAP1, который кодирует полипептид 1, активирующий аденилатциклазу — фермент, задействованный в передаче сигнала внутри клеток. В структуре ADCYAP1 обнаружили следы положительного отбора [18] в человеческой эволюционной ветви. Продукт этого гена участвует в том числе и в регуляции перехода клеток-предшественниц от стадии пролиферации к стадии дифференцировки в ходе нейрогенеза.

Возвращаясь к «трио» NOTCH2NL, стоит отметить: по мнению Дэвида Хаусслера, одного из авторов работы [14], даже местоположение этих генов говорит о многом. Они находятся в том участке хромосомы 1, дупликацию которого ассоциируют с аутизмом и макроэнцефалией (патологическим увеличением объема мозга), а делецию — с шизофренией и микроэнцефалией (патологическим уменьшением объема мозга) [14].

Что касается микроэнцефалии, то с этой патологией связывают также мутации ASPM и некоторых других генов [19]. «Поломки» в гене ASPM приводят к уменьшению площади коры головного мозга. Белок ASPM содержится в различных тканях организма, однако особую роль играет в делении клеток развивающегося мозга [20]. Исследования показывают, что он помогает поддерживать упорядоченное деление клеток-предшественниц, ведущее к образованию зрелых нейронов. Стимулируя их деление во время эмбриогенеза, этот белок помогает увеличить общее количество нейронов и размер мозга. Ген ASPM попал в поле зрения ученых потому, что частота фиксированных замен (мутаций, закрепившихся в популяции) в нём резко возросла у наших предков. Это может свидетельствовать о том, что он сыграл далеко не последнюю роль в формировании современного объема человеческого мозга.

Конечно, говоря о разных механизмах, способствующих наращиванию количества нервных клеток, важно помнить, что простого увеличения числа нейронов недостаточно для превращения обезьяньего мозга в человеческий. Более того, содержать множество клеток, сохраняя прежнюю организацию, просто невыгодно из-за дополнительных энергетических трат. Это означает, что помимо чисто количественных изменений необходимы и качественные, и именно от последних будет в большей степени зависеть развитие когнитивных навыков.

По следам исчезнувших гоминид

В геномах современных европейцев найдены единичные нуклеотидные замены, характерные для Homo neanderthalensis, которые, как считается, стали следствием межвидового скрещивания [21]. Но влияют ли эти замены на эволюционную историю человека, и если да, то как? Известно, что у Homo sapiens череп гораздо более округлый, чем у других гоминид (рис. 9). С чем связано подобное изменение и при чём тут молекулярная эволюция мозга и неандертальцы? С этим вопросом решили разобраться исследователи из Института эволюционной антропологии Макса Планка (Германия) [22]. Они изучили компьютерные модели эндокранов неандертальцев и современных людей и разработали единый показатель глобулярности («округлости мозга»), основанный на различиях в форме черепа гоминид.

У современных людей глобулярность возникает во время пренатального развития, когда быстро растущий мозг определяет форму костной оболочки. Поэтому появилось предположение, что эндокраниальная глобулярность отражает эволюционные изменения в раннем развитии мозга. Тем не менее такие отпечатки, как мы уже знаем, могут информировать об изменениях только внешней структуры органа, но не внутренней нервной организации.

Несмотря на то, что современные люди формой мозга и черепа явно отличаются от неандертальцев, ученые всё же обнаружили значительные различия в степени глобулярности у современных европейцев. Исследование геномов 4500 европейцев выявило в участках хромосом 1 и 18, ассоциированных с развитием более вытянутого мозга, типичные для неандертальцев нуклеотидные паттерны. Ученые предположили, что замены нуклеотидов, доставшиеся нам от неандертальцев и располагающиеся в некодирующих зонах ДНК, могут влиять на экспрессию каких-то генов. И действительно, обнаруженные замены оказались связанными с изменением активности двух генов, UBR4 и PHLPP1, которые во многом отвечают за такие важные аспекты развития мозга, как нейрогенез и миелинизация. UBR4 кодирует фермент, участвующий в биохимическом каскаде, который регулирует нейрогенез в развивающемся неокортексе. У людей мутации UBR4 зачастую ведут к псевдогенизации, то есть утрате им своей функции. Это позволяет предположить, что даже небольшие изменения в его экспрессии могут грозить серьезными последствиями для организма.

PHLPP1 кодирует отрицательный регулятор сигнального пути PI3K/Akt, который управляет миелинизацией. Сверхпродукция Akt у трансгенных мышей приводит к гипермиелинизации по сравнению с контрольными животными дикого типа. Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в целом способствует росту мозга и развитию миелиновой оболочки. У носителей неандертальских нуклеотидных вариантов экспрессия гена PHLPP1 несколько выше в мозжечке, что снижает уровень его миелинизации. Это согласуется с меньшей глобулярностью эндокрана у людей с такими нуклеотидными паттернами. Однако сравнительные исследования показывают, что увеличение эндокраниальной глобулярности у современных людей по сравнению с неандертальцами нельзя считать простым результатом абсолютного разрастания мозжечка. Изменение формы эндокрана связано со сложными изменениями в относительных, а не абсолютных объемах различных структур мозга.

Таким образом, становится понятно, что глобулярность — это многофакторная особенность, обусловленная совокупным влиянием разных локусов, в то время как отдельные нуклеотидные замены сказываются на эндокраниальной форме незначительно. Вполне вероятно, что будущие геномные исследования на больших выборках позволят выявить дополнительные регуляторные каскады. Однако, по словам одного из авторов работы [22], Филиппа Гунца, «вероятность существования связи между эволюционными изменениями глобулярности мозга и механизмами, влияющими на базальные ганглии и мозжечок, выглядит интригующе». Обе структуры участвуют в обучении и координации движений, а базальные ганглии влияют и на такие процессы высшей нервной деятельности, как концентрация внимания и планирование.

Генетические основы когнитивных способностей

Сегодня особый интерес у исследователей вызывает аспект эволюции мозга, связанный с развитием когнитивных навыков человека. И это не удивительно, ведь именно когнитивным способностям мы обязаны тем, что можем называть себя полноценными людьми. К компонентам так называемой когнитивно-социальной ниши человека относят способность к кооперации, эгалитаризм, культуру, язык и теорию разума [23]. Некоторые из них в той или иной степени свойственны и человекообразным обезьянам, то есть наверняка достались нам по наследству от общих предков. Как уже было сказано, объяснить развитие подобных качеств исключительно увеличением объема мозга просто невозможно: у многих животных он гораздо больше нашего, однако не обеспечивает когнитивные способности человеческого уровня. Первые различия с обезьянами заметны уже на цитологическом уровне. Например, у людей в префронтальной коре содержится больше глиальных клеток, чем у других приматов. Эти клетки играют важную роль в формировании памяти, выполняя структурную и трофическую функции. Другие существенные изменения стόит искать на молекулярно-генетическом уровне. Например, экспрессия генов, кодирующих тромбоспондины — белки, ответственные за формирование новых синапсов и вырабатываемые незрелыми астроцитами (клетками глии), — у человека гораздо выше, чем у других приматов [1].

Часто в качестве возможных генетических детерминант когнитивных способностей рассматривают локусы ДНК, нарушения в которых приводят к развитию у современных людей неврологических заболеваний вроде шизофрении и аутизма. Изучение генетики таких расстройств связано со множеством трудностей, поскольку механизмы их развития крайне сложны, и не всегда бывает понятно, имеет ли то или иное генетическое изменение эволюционное значение [8].

К тому же, как мы уже поняли, чтобы восстановить эволюционное развитие мозга на молекулярном уровне, мало просто выделить группы генов, мутации в которых вызывают те или иные заболевания. В них должны быть следы движущего отбора, то есть действительно значимые изменения, произошедшие у наших непосредственных предков и поддерживаемые отбором.

В 2012 году ученые из США исследовали эволюцию гена SRGAP2, который участвует в развитии головного мозга [24]. У людей есть четыре неидентичных копии SRGAP2 (A–D) в разных локусах хромосомы 1. Сравнивая последовательности этих генов с последовательностями SRGAP2 орангутана и шимпанзе, у которых этот ген представлен в единственном варианте, биологи подсчитали, что в человеческой эволюционной линии около 3,4 миллиона лет назад SRGAP2 претерпел дупликацию. Благодаря ей помимо SRGAP2A (общей с другими приматами версии) мы обладаем и SRGAP2B. В дальнейшем дупликация SRGAP2B привела к возникновению SRGAP2C около 2,4 миллиона лет назад и SRGAP2D около миллиона лет назад (рис. 10). Изучение нервных клеток генетически модифицированных мышей и человека выявило, что SRGAP2A способствует созреванию дендритных отростков и замедляет миграцию нейронов в развивающейся коре, тогда как специфичный для человека SRGAP2C оказывает противоположное действие, способствуя дальнейшему образованию новых отростков. Эти результаты позволяют предположить, что появление гена SRGAP2C привело к увеличению числа дендритов, а следовательно, и количества нервных связей у предков человека. Такие изменения должны были стать хорошим подспорьем для развития когнитивных функций и пластичности мозга (способности перестраивать нервные связи в ответ на новый опыт). Сегодня известно, что у людей дендритов больше и расположены они плотнее, чем у других приматов и грызунов, а это играет далеко не последнюю роль в формировании мышления и памяти.

Человек отличается от других представителей животного мира еще одним признаком —способностью к членораздельной речи. Речь — это исторически сложившаяся форма человеческого общения, основанная на использовании специальных языковых конструкций. Мы уже знаем, какие зоны коры головного мозга отвечают за эту функцию, но какие же генетические изменения способствовали ее становлению?

Особого внимания здесь заслуживает ген FOXP2, «поломки» в котором вызывают расстройства речи [25], [26]. Этот ген крайне консервативен: он кодирует транскрипционный фактор, мышиная и обезьянья «версии» которого различаются лишь одной аминокислотой, в то время как обезьянья и человеческая — аж двумя! Считается, что мутации именно этого гена позволили нашим предкам сделать уже имевшуюся у них звуковую коммуникацию более членораздельной, что оказалось выгодным селективным преимуществом. Необходимо отметить, что белок FOXP2 — важнейший регулятор активности множества генов, участвующих в развитии и работе мозга. В одном исследовании сравнили обыкновенных предшественников нервных клеток человека с трансгенными, несущими «шимпанзе-версию» FOXP2. Оказалось, что в контрольных культурах (с человеческим FOXP2) экспрессия 61 гена была выше, а 55 — ниже, причем одни гены служили прямой мишенью этого транскрипционного фактора, а другие — опосредованной. В дальнейшем ученым удалось немного распутать этот «клубок» метаболических каскадов. Выяснилось, что FOXP2 регулирует экспрессию гена PPP2R2B, мутации которого приводят к расстройству речи, и гена AMT, ответственного за синтез аминометилтрансферазы. Этот фермент участвует в разрушении глицина — аминокислоты, выполняющей функцию нейромедиатора в головном мозге [27]; ее разрушение крайне важно для нормального функционирования нервных клеток. FOXP2 тоже подвергался движущему отбору в человеческой эволюционной ветви. Среди опосредованных эффектов FOXP2 числится и контроль работы мышц, участвующих в формировании речи. Интересно, что неандертальцы обладали современным человеческим вариантом FOXP2, и этот факт считают веским доказательством их владения речью.

С расстройствами речи нередко сочетаются языковые нарушения вроде дислексии (в узком смысле это сильные затруднения с освоением навыка чтения). Ее могут вызывать мутации разных генов, в числе которых DYX1C1, DCDC2, ROBO1, KIAA0319 [28]. Последний отвечает за правильную миграцию нервных клеток в процессе формирования коры головного мозга, а также за их адгезию. В гене KIAA0319 идентифицировали несколько сайтов, демонстрирующих признаки движущего отбора, два из которых специфичны для человека и один для гориллы (поскольку обезьяны не умеют читать, этот факт вызывает определенные вопросы). Характерные для Homo sapiens изменения KIAA0319 находят и у неандертальцев с денисовцами, что позволяет предположить распространение соответствующих изменений фенотипа еще у древних гоминид.

А что если отвлечься от ДНК и взглянуть на проблему с другой стороны?

Чтобы понять, как происходила эволюция на молекулярном уровне, совершенно недостаточно исследовать одну лишь ДНК, поскольку в метаболизме клеток принимают участие не только белки, но и другие молекулы.

Липиды — один из важнейших метаболитов в организме человека и основной компонент нервной системы. Регулируя физико-химические свойства мембран, они играют ключевую роль в передаче нервных импульсов и выполняют множество других функций, без которых мозг не мог бы нормально работать [29]. Поэтому стоило бы ожидать, что изменение липидного состава так или иначе сказалось на эволюции головного мозга человека. В 2015 году ученые из Китая и России (сколтеховская группа Филиппа Хайтовича) с помощью масс-спектрометрии исследовала липидόмы (совокупности липидов) разных зон коры больших полушарий и мозжечка, почечной корковой зоны и бедренной мышцы человека, шимпанзе, макаки и мыши [30], [31]. Исследование преследовало цель выявить особенности состава липидов, характерные исключительно для людей. В результате выяснилось, что, несмотря на существенные индивидуальные различия в выборке, каждая область человеческого мозга демонстрирует разный липидный состав, и он в любом случае заметно отличается от такового почки и мышцы.

Что касается других животных, то у них липидомы нервной и прочих тканей тоже различались, однако у людей эта разница была самой выраженной. На втором месте по этому показателю расположились шимпанзе, а на последнем — мыши. Сильное различие липидных профилей нервной и других тканей предполагает, что эти молекулы играют важную роль в работе мозга и вообще, вероятно, во многом определяют уникальные структурные и динамические свойства разных тканей.

Ученые также обнаружили, что липидный состав тканей достаточно консервативен в пределах вида и различается тем сильнее, чем больше эволюционное расстояние между видами. Другие особенности эволюции липидомов подтверждают эту идею. Степень отличия липидома мозга от липидомов двух других тканей положительно коррелирует с анатомической и функциональной сложностью мозга у анализируемых видов млекопитающих.

Кроме того, в эволюционной линии человека по сравнению с шимпанзе наблюдали трехкратное ускорение темпа изменения липидома в неокортикальных областях мозга (но не в мозжечке). Это специфичное для человека ускорение характерно исключительно для липидов, входящих в состав нервной ткани. Быстрая эволюция липидного профиля мозга позволяет предположить, что эти молекулы способствовали утолщению неокортекса и появлению новых, в том числе уникальных для человека, когнитивных функций. Хотя перечисленные выше свойства липидома не читаются на уровне транскриптома (мРНК), всё же прослеживается корреляция между изменениями концентраций липидов и изменениями синтеза ферментов их метаболизма.

Несмотря на то, что сегодня исследование липидов всё еще представляет собой методологическую и аналитическую проблему, полученные результаты демонстрируют, что понимание функций мозга, его специфики и дисфункций у человека не может быть полным без знания липидной организации нервной ткани.

От древних останков и молекул к вопросам эволюционной психологии

После прочтения этой статьи у многих может создаться обманчивое впечатление, что реорганизация тканей мозга и обретение новых когнитивных возможностей произошли внезапно в результате счастливых мутаций. Конечно, нуклеотидные замены, дупликации и делеции — это всё относительно хорошо, но они были бы совершенно бесполезны, если бы нужные из них не закреплялись в популяции естественным или половым отбором, потому что давали своим носителям преимущество перед сородичами. Другими словами, все умственные способности, которыми мы обладаем, можно назвать адаптациями наших предков к изменяющимся условиям среды.

Эволюционная психология (междисциплинарная наука, изучающая психологию человека через призму эволюционного подхода) рассматривает человеческое познание как продукт постепенной генно-культурной и техно-социальной коэволюции [32]. Сегодня мы знаем, что многие когнитивные процессы не уникальны для человека. Создавать примитивные орудия и решать простые логические задачи способны не только шимпанзе или макаки, но и вороны и попугаи, что открывает совершенно иные горизонты для изучения происхождения нашего мышления. Современные исследования выявляют как глубокие сходства, так и разительные различия между человеческим и нечеловеческим разумом, и теперь уже ясно, что эволюция наших когнитивных способностей началась в более «животном» контексте и была гораздо более постепенной, чем предполагалось ранее.

Литература

1. M.A. Rosales-Reynoso, C.I. Juárez-Vázquez, P. Barros-Núñez. (2018). Evolución y genómica del cerebro humano. Neurología. 33, 254-265;
2. Дробышевский С.В. (2017). Эволюция мозга человека. ScienceVideoLab;
3. Дробышевский С.В. Эволюция мозга человека. Анализ эндокраниометрических признаков гоминид. М.: Издательство ЛКИ, 2007;
4. Дробышевский С. Достающее звено. М.: Corpus, 2017. — 592 с.;
5. Марков А. Эволюция человека. I. Обезьяны, кости и гены. М.: Corpus, 2013;
6. Прожорливый мозг;
7. Debbie Argue, Colin P. Groves, Michael S.Y. Lee, William L. Jungers. (2017). The affinities of Homo floresiensis based on phylogenetic analyses of cranial, dental, and postcranial characters. Journal of Human Evolution. 107, 107-133;
8. Wolfgang Enard. (2016). The Molecular Basis of Human Brain Evolution. Current Biology. 26, R1109-R1117;
9. Хайтович Ф. (2014). Молекулярная эволюция человеческого мозга. «ПостНаука»;
10. Lei Shi, Xin Luo, Jin Jiang, Yongchang Chen, Cirong Liu, et. al.. (2019). Transgenic rhesus monkeys carrying the human MCPH1 gene copies show human-like neoteny of brain development. National Science Review. 6, 480-493;
11. Элементы: «Созданы трансгенные обезьяны с человеческим вариантом гена microcephalin»;
12. Samuel S. (2019). Scientists added human brain genes to monkeys. Yes, it’s as scary as it sounds. Vox;
13. Что особенного в мозге человека?;
14. Ian T. Fiddes, Gerrald A. Lodewijk, Meghan Mooring, Colleen M. Bosworth, Adam D. Ewing, et. al.. (2018). Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis. Cell. 173, 1356-1369.e22;
15. Элементы: «Человеческий мозг такой большой благодаря генам семейства Notch2NL»;
16. Olena A. (2019). Human cortical organoids model neuronal networks. The scientist;
17. Ikuo K. Suzuki, David Gacquer, Roxane Van Heurck, Devesh Kumar, Marta Wojno, et. al.. (2018). Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation. Cell. 173, 1370-1384.e16;
18. Как понять, что ваши гены отбирают?;
19. Walsh C.A. (2018). Genes, cognition, and human brain evolution. Harvard Museum of Natural History;
20. ASPM gene. (2019). NIH;
21. Rebecca Rogers Ackermann, Alex Mackay, Michael L. Arnold. (2016). The Hybrid Origin of “Modern” Humans. Evol Biol. 43, 1-11;
22. Philipp Gunz, Amanda K. Tilot, Katharina Wittfeld, Alexander Teumer, Chin Yang Shapland, et. al.. (2019). Neandertal Introgression Sheds Light on Modern Human Endocranial Globularity. Current Biology. 29, 120-127.e5;
23. Andrew Whiten, David Erdal. (2012). The human socio-cognitive niche and its evolutionary origins. Phil. Trans. R. Soc. B. 367, 2119-2129;
24. Daniel H. Geschwind, Genevieve Konopka. (2012). Genes and human brain evolution. Nature. 486, 481-482;
25. Элементы: «“Ген речи” FOXP2 оказался регулятором высокого уровня»;
26. От слов к делу: как ген, ответственный за речь, изменил судьбу нашего вида;
27. AMT gene. (2019). NIH;
28. Alessandra Mozzi, Diego Forni, Mario Clerici, Uberto Pozzoli, Sara Mascheretti, et. al.. (2016). The evolutionary history of genes involved in spoken and written language: beyond FOXP2. Sci Rep. 6;
29. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular biology of the cell (5th Edition). Garland Science, 2007;
30. Katarzyna Bozek, Yuning Wei, Zheng Yan, Xiling Liu, Jieyi Xiong, et. al.. (2015). Organization and Evolution of Brain Lipidome Revealed by Large-Scale Analysis of Human, Chimpanzee, Macaque, and Mouse Tissues. Neuron. 85, 695-702;
31. Исследовательская группа Филиппа Хайтовича, или Как биологи работают с большими массивами данных;
32. Cecilia Heyes. (2012). New thinking: the evolution of human cognition. Phil. Trans. R. Soc. B. 367, 2091-2096;
33. Elizabeth Pennisi. (2018). Trio of genes supercharged human brain evolution. Science.